La Mayo Clinic identifie une protéine utilisée par les cancers pour échapper au système immunitaire

Des chercheurs de la Mayo Clinic ont découvert comment les cellules cancéreuses exploitent une variante protéique appelée TRAILshort pour désactiver les défenses immunitaires de l'organisme, une découverte qui pourrait remodeler les approches de l'immunothérapie pour divers cancers et infections chroniques.

Un frein moléculaire sur les lymphocytes T

L'étude, publiée le 3 août dans le Journal of Clinical Investigation, décrit comment TRAILshort, une forme d'épissage alternatif du gène TRAIL, fonctionne comme un interrupteur immunitaire en perturbant la machinerie de signalisation qui permet aux lymphocytes T de reconnaître et de répondre aux menaces. Alors que les protéines TRAIL sont surtout connues pour leur rôle dans la mort cellulaire programmée, TRAILshort possède une structure et un comportement biologique distincts. L'équipe de la Mayo Clinic a découvert que la protéine active la SHP-1, une phosphatase qui élimine les groupes phosphate des molécules de signalisation clés, appliquant ainsi un frein biochimique avant que les lymphocytes T ne puissent s'activer complètement.bioengineer+2

Le mécanisme a été détecté dans les mélanomes, les cancers du poumon, du sein, du pancréas et des ovaires, ainsi que dans le lymphome de Hodgkin. Des niveaux élevés de TRAILshort ont également été associés au VIH, au COVID-19, à la tuberculose et à l'hépatite C, ce qui suggère qu'il pourrait s'agir d'une voie commune de dysfonctionnement immunitaire plutôt que d'une voie limitée à un seul type de tumeur ou d'agent pathogène.jci+1

Restaurer la fonction immunitaire

Lors d'expériences précliniques, le blocage de TRAILshort avec des anticorps hautement spécifiques a restauré la capacité de signalisation des lymphocytes T et amélioré les réponses fonctionnelles contre les cellules malades. Les chercheurs ont également examiné l'effet de la protéine sur la thérapie CAR-T, constatant que TRAILshort réduisait la capacité des lymphocytes T modifiés à contrôler les tumeurs. L'élimination ou le blocage de la protéine a restauré l'activité des cellules CAR-T, indiquant que TRAILshort pourrait constituer un obstacle majeur au succès des immunothérapies cellulaires.eurekalert+1

Des travaux antérieurs du même groupe avaient montré que jusqu'à 40 pour cent des tumeurs humaines primaires expriment TRAILshort, et que la neutralisation par anticorps pourrait améliorer l'élimination des cellules tumorales par les cellules effectrices immunitaires.pmc.ncbi.nlm.nih

Implications thérapeutiques

Ces résultats ouvrent la voie à une thérapie qui pourrait être utilisée en complément des cellules CAR-T, des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ou d'autres traitements conçus pour activer l'immunité antitumorale. TRAILshort pourrait également servir de biomarqueur, car les tumeurs présentant une forte expression pourraient être plus susceptibles de résister aux traitements basés sur le système immunitaire. À l'inverse, les chercheurs notent qu'une augmentation de l'activité de TRAILshort pourrait théoriquement atténuer les réponses immunitaires nocives dans les maladies auto-immunes et les transplantations sans supprimer globalement le système immunitaire.bioengineer

Avant de pouvoir envisager des applications cliniques, les chercheurs devront déterminer comment la protéine se déplace dans le microenvironnement tumoral et si son blocage provoque une inflammation excessive ou des complications auto-immunes.