Mayo Clinic identifierar protein som cancerceller använder för att undvika immunförsvaret

Forskare vid Mayo Clinic har upptäckt hur cancerceller utnyttjar en proteinvariant kallad TRAILshort för att stänga av kroppens immunförsvar, ett fynd som kan förändra strategierna för immunterapi vid en rad olika cancerformer och kroniska infektioner.

En molekylär broms för T-celler

Studien, som publicerades den 3 augusti i Journal of Clinical Investigation, beskriver hur TRAILshort – en alternativt splitsad form av TRAIL-genen – fungerar som en immunologisk "av-knapp" genom att störa de signalmekanismer som gör att T-celler kan känna igen och reagera på hot. Medan TRAIL-proteiner är mest kända för sin roll i programmerad celldöd, har TRAILshort en distinkt struktur och biologiskt beteende. Teamet vid Mayo Clinic fann att proteinet aktiverar SHP-1, ett fosfatas som tar bort fosfatgrupper från viktiga signalmolekyler, vilket effektivt lägger i en biokemisk broms innan T-cellerna kan aktiveras fullt ut.bioengineer+2

Mekanismen upptäcktes vid melanom, lung-, bröst-, bukspottkörtel- och äggstockscancer, samt Hodgkins lymfom. Förhöjda nivåer av TRAILshort kopplades även till HIV, covid-19, tuberkulos och hepatit C, vilket tyder på att det kan representera en gemensam väg för immunsvikt snarare än att vara begränsat till en enskild tumörtyp eller patogen.jci+1

Återställande av immunfunktion

I prekliniska experiment ledde blockering av TRAILshort med högspecifika antikroppar till att T-cellernas signaleringsförmåga återställdes och att de funktionella svaren mot sjuka celler förbättrades. Forskarna undersökte även proteinets effekt på CAR-T-terapi och fann att TRAILshort minskade förmågan hos modifierade T-celler att kontrollera tumörer. Att ta bort eller blockera proteinet återställde CAR-T-aktiviteten, vilket indikerar att TRAILshort kan vara ett viktigt hinder för framgångsrik cellulär immunterapi.eurekalert+1

Tidigare arbete från samma grupp har visat att så många som 40 procent av primära humana tumörer uttrycker TRAILshort, och att neutralisering med antikroppar kan förstärka immunförsvarets förmåga att döda tumörceller.pmc.ncbi.nlm.nih

Terapeutiska implikationer

Resultaten pekar mot en terapi som skulle kunna användas tillsammans med CAR-T-celler, immunkontrollpunkthämmare eller andra behandlingar utformade för att aktivera antitumörimmunitet. TRAILshort skulle även kunna fungera som en biomarkör – tumörer med högt uttryck kan vara mer benägna att motstå immunbaserade behandlingar. I motsatt riktning noterar forskarna att ökad TRAILshort-aktivitet teoretiskt sett skulle kunna dämpa skadliga immunreaktioner vid autoimmuna sjukdomar och transplantationer utan att generellt undertrycka immunförsvaret.bioengineer

Innan kliniska tillämpningar kan bli aktuella måste forskare fastställa hur proteinet rör sig genom tumörens mikromiljö och om en blockering orsakar överdriven inflammation eller autoimmuna komplikationer.