Η Mayo Clinic εντόπισε πρωτεΐνη που χρησιμοποιούν οι καρκίνοι για να διαφεύγουν από το ανοσοποιητικό

Ερευνητές της Mayo Clinic ανακάλυψαν πώς τα καρκινικά κύτταρα εκμεταλλεύονται μια παραλλαγή πρωτεΐνης που ονομάζεται TRAILshort για να απενεργοποιούν τις άμυνες του ανοσοποιητικού συστήματος, ένα εύρημα που θα μπορούσε να αναδιαμορφώσει τις προσεγγίσεις στην ανοσοθεραπεία για μια σειρά καρκίνων και χρόνιων λοιμώξεων.

Ένα μοριακό φρένο στα Τ-κύτταρα

Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε στις 3 Αυγούστου στο Journal of Clinical Investigation, περιγράφει πώς η TRAILshort, μια εναλλακτικά συρραμμένη μορφή του γονιδίου TRAIL, λειτουργεί ως «διακόπτης απενεργοποίησης» του ανοσοποιητικού διαταράσσοντας τον μηχανισμό σηματοδότησης που επιτρέπει στα Τ-κύτταρα να αναγνωρίζουν και να ανταποκρίνονται σε απειλές. Ενώ οι πρωτεΐνες TRAIL είναι γνωστές για τον ρόλο τους στον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο, η TRAILshort έχει ξεχωριστή δομή και βιολογική συμπεριφορά. Η ομάδα της Mayo Clinic διαπίστωσε ότι η πρωτεΐνη ενεργοποιεί τη SHP-1, μια φωσφατάση που απομακρύνει φωσφορικές ομάδες από βασικά μόρια σηματοδότησης, εφαρμόζοντας ουσιαστικά ένα βιοχημικό φρένο πριν τα Τ-κύτταρα μπορέσουν να ενεργοποιηθούν πλήρως.bioengineer+2

Ο μηχανισμός εντοπίστηκε στο μελάνωμα, στον καρκίνο του πνεύμονα, του μαστού, του παγκρέατος και των ωοθηκών, καθώς και στο λέμφωμα Hodgkin. Τα αυξημένα επίπεδα TRAILshort συσχετίστηκαν επίσης με τον HIV, την COVID-19, τη φυματίωση και την ηπατίτιδα C, υποδηλώνοντας ότι μπορεί να αποτελεί ένα κοινό μονοπάτι ανοσολογικής δυσλειτουργίας και όχι ένα μονοπάτι που περιορίζεται σε έναν μόνο τύπο όγκου ή παθογόνου.jci+1

Αποκατάσταση της ανοσολογικής λειτουργίας

Σε προκλινικά πειράματα, ο αποκλεισμός της TRAILshort με εξαιρετικά ειδικά αντισώματα αποκατέστησε την ικανότητα σηματοδότησης των Τ-κυττάρων και βελτίωσε τις λειτουργικές αποκρίσεις έναντι των νοσούντων κυττάρων. Οι ερευνητές εξέτασαν επίσης την επίδραση της πρωτεΐνης στη θεραπεία CAR-T, διαπιστώνοντας ότι η TRAILshort μείωνε την ικανότητα των τροποποιημένων Τ-κυττάρων να ελέγχουν τους όγκους. Η απομάκρυνση ή ο αποκλεισμός της πρωτεΐνης αποκατέστησε τη δραστηριότητα των CAR-T, υποδεικνύοντας ότι η TRAILshort μπορεί να αποτελεί σημαντικό εμπόδιο για την επιτυχία των κυτταρικών ανοσοθεραπειών.eurekalert+1

Προγενέστερη εργασία της ίδιας ομάδας είχε δείξει ότι έως και το 40 τοις εκατό των πρωτογενών ανθρώπινων όγκων εκφράζουν την TRAILshort και ότι η εξουδετέρωση με αντισώματα θα μπορούσε να ενισχύσει την εξόντωση των καρκινικών κυττάρων από τα τελεστικά κύτταρα του ανοσοποιητικού.pmc.ncbi.nlm.nih

Θεραπευτικές επιπτώσεις

Τα ευρήματα δείχνουν προς μια θεραπεία που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί παράλληλα με κύτταρα CAR-T, αναστολείς ανοσολογικών σημείων ελέγχου ή άλλες θεραπείες που έχουν σχεδιαστεί για την ενεργοποίηση της αντικαρκινικής ανοσίας. Η TRAILshort θα μπορούσε επίσης να χρησιμεύσει ως βιοδείκτης, καθώς οι όγκοι με υψηλή έκφραση ενδέχεται να είναι πιο πιθανό να παρουσιάσουν αντίσταση σε ανοσοθεραπείες. Αντίθετα, οι ερευνητές σημειώνουν ότι η αύξηση της δραστηριότητας της TRAILshort θα μπορούσε θεωρητικά να μετριάσει τις επιβλαβείς ανοσολογικές αποκρίσεις σε αυτοάνοσα νοσήματα και μεταμοσχεύσεις χωρίς να καταστέλλει ευρέως το ανοσοποιητικό σύστημα.bioengineer

Πριν μπορέσουν να επιδιωχθούν κλινικές εφαρμογές, οι ερευνητές θα πρέπει να προσδιορίσουν πώς η πρωτεΐνη κινείται μέσω του μικροπεριβάλλοντος του όγκου και αν ο αποκλεισμός της προκαλεί υπερβολική φλεγμονή ή αυτοάνοσες επιπλοκές.