Mayo Clinic identifica una proteína que los cánceres usan para evadir el sistema inmunitario

Investigadores de Mayo Clinic han descubierto cómo las células cancerosas explotan una variante proteica llamada TRAILshort para desactivar las defensas inmunitarias del cuerpo, un hallazgo que podría transformar los enfoques de inmunoterapia en una variedad de cánceres e infecciones crónicas.

Un freno molecular para las células T

El estudio, publicado el 3 de agosto en el Journal of Clinical Investigation, describe cómo TRAILshort, una forma de corte alternativo del gen TRAIL, funciona como un "interruptor" inmunológico al interrumpir la maquinaria de señalización que permite a las células T reconocer y responder a las amenazas. Aunque las proteínas TRAIL son conocidas principalmente por su papel en la muerte celular programada, TRAILshort tiene una estructura y un comportamiento biológico distintos. El equipo de Mayo Clinic descubrió que la proteína activa la SHP-1, una fosfatasa que elimina grupos fosfato de moléculas de señalización clave, aplicando efectivamente un freno bioquímico antes de que las células T puedan activarse por completo.bioengineer+2

El mecanismo fue detectado en melanoma, cáncer de pulmón, mama, páncreas y ovario, así como en el linfoma de Hodgkin. Los niveles elevados de TRAILshort también se asociaron con el VIH, COVID-19, tuberculosis y hepatitis C, lo que sugiere que puede representar una vía compartida de disfunción inmunitaria en lugar de una limitada a un solo tipo de tumor o patógeno.jci+1

Restauración de la función inmunitaria

En experimentos preclínicos, el bloqueo de TRAILshort con anticuerpos altamente específicos restauró la capacidad de señalización de las células T y mejoró las respuestas funcionales contra las células enfermas. Los investigadores también examinaron el efecto de la proteína en la terapia CAR-T, descubriendo que TRAILshort reducía la capacidad de las células T modificadas para controlar los tumores. Eliminar o bloquear la proteína restauró la actividad de las células CAR-T, lo que indica que TRAILshort puede ser una barrera importante para el éxito de las inmunoterapias celulares.eurekalert+1

Trabajos anteriores del mismo grupo habían demostrado que hasta el 40 por ciento de los tumores humanos primarios expresan TRAILshort, y que la neutralización con anticuerpos podría mejorar la eliminación de células tumorales por parte de las células efectoras inmunitarias.pmc.ncbi.nlm.nih

Implicaciones terapéuticas

Los hallazgos apuntan hacia una terapia que podría usarse junto con células CAR-T, inhibidores de puntos de control inmunitario u otros tratamientos diseñados para activar la inmunidad antitumoral. TRAILshort también podría servir como biomarcador, ya que los tumores con alta expresión podrían ser más propensos a resistir los tratamientos basados en el sistema inmunitario. En el sentido opuesto, los investigadores señalan que aumentar la actividad de TRAILshort podría, teóricamente, amortiguar las respuestas inmunitarias dañinas en enfermedades autoinmunes y trasplantes sin suprimir ampliamente el sistema inmunitario.bioengineer

Antes de que se puedan buscar aplicaciones clínicas, los investigadores deberán determinar cómo se mueve la proteína a través del microambiente tumoral y si su bloqueo causa una inflamación excesiva o complicaciones autoinmunes.