Mayo Clinic nustatė baltymą, kurį vėžys naudoja imuninei sistemai išvengti

Mayo Clinic mokslininkai atrado, kaip vėžio ląstelės išnaudoja baltymo variantą, vadinamą TRAILshort, kad išjungtų organizmo imuninę gynybą. Šis atradimas gali pakeisti požiūrį į imunoterapiją gydant įvairius vėžinius susirgimus ir lėtines infekcijas.

Molekulinis T ląstelių stabdys

Rugpjūčio 3 d. žurnale „Journal of Clinical Investigation“ paskelbtame tyrime aprašoma, kaip TRAILshort, alternatyviai sujungta TRAIL geno forma, veikia kaip imuninis "išjungimo jungiklis", sutrikdydamas signalizacijos mechanizmą, leidžiantį T ląstelėms atpažinti grėsmes ir į jas reaguoti. Nors TRAIL baltymai geriausiai žinomi dėl savo vaidmens programuotoje ląstelių žūtyje, TRAILshort pasižymi unikalia struktūra ir biologiniu elgesiu. Mayo Clinic komanda nustatė, kad šis baltymas aktyvuoja SHP-1, fosfatazę, kuri pašalina fosfatų grupes nuo pagrindinių signalinių molekulių, taip veiksmingai įjungdama biocheminį stabdį, kol T ląstelės dar nespėjo visiškai aktyvuotis.bioengineer+2

Šis mechanizmas buvo aptiktas sergant melanoma, plaučių, krūties, kasos ir kiaušidžių vėžiu, taip pat Hodžkino limfoma. Padidėjęs TRAILshort kiekis taip pat buvo susijęs su ŽIV, COVID-19, tuberkulioze ir hepatitu C, o tai rodo, kad tai gali būti bendras imuninės disfunkcijos kelias, o ne tik vieno naviko tipo ar patogeno ypatybė.jci+1

Imuninės funkcijos atstatymas

Ikiklinikiniuose tyrimuose TRAILshort blokavimas labai specifiniais antikūnais atstatė T ląstelių signalizacijos pajėgumą ir pagerino funkcinius atsakus į sergančias ląsteles. Mokslininkai taip pat ištyrė baltymo poveikį CAR-T terapijai ir nustatė, kad TRAILshort sumažino modifikuotų T ląstelių gebėjimą kontroliuoti navikus. Baltymo pašalinimas arba blokavimas atstatė CAR-T aktyvumą, o tai rodo, kad TRAILshort gali būti svarbi kliūtis ląstelinės imunoterapijos sėkmei.eurekalert+1

Ankstesni to paties kolektyvo darbai parodė, kad net 40 procentų pirminių žmogaus navikų ekspresuoja TRAILshort ir kad antikūnų neutralizavimas gali sustiprinti imuninių efektorių ląstelių gebėjimą naikinti navikines ląsteles.pmc.ncbi.nlm.nih

Terapinės pasekmės

Šios išvados rodo, kad terapija galėtų būti naudojama kartu su CAR-T ląstelėmis, imuniniais kontrolės taškų inhibitoriais ar kitais gydymo būdais, skirtais priešnavikiniam imunitetui aktyvuoti. TRAILshort taip pat galėtų tarnauti kaip biomarkeris: navikai su didele jo ekspresija gali būti labiau linkę priešintis imuniniais pagrindais grįstam gydymui. Kita vertus, mokslininkai pažymi, kad padidėjęs TRAILshort aktyvumas teoriškai galėtų nuslopinti žalingus imuninius atsakus sergant autoimuninėmis ligomis ir atliekant transplantacijas, plačiai neslopinant visos imuninės sistemos.bioengineer

Prieš pradedant klinikinius taikymus, mokslininkai turės nustatyti, kaip baltymas juda naviko mikroaplinkoje ir ar jo blokavimas nesukelia per didelio uždegimo ar autoimuninių komplikacijų.