Mayo Clinic har identifisert protein som kreftceller bruker for å unngå immunforsvaret

Forskere ved Mayo Clinic har oppdaget hvordan kreftceller utnytter en proteinvariant kalt TRAILshort for å slå av kroppens immunforsvar, et funn som kan endre tilnærmingen til immunterapi for en rekke kreftformer og kroniske infeksjoner.

En molekylær brems for T-celler

Studien, som ble publisert 3. august i Journal of Clinical Investigation, beskriver hvordan TRAILshort – en alternativt spleiset form av TRAIL-genet – fungerer som en immunologisk «av-bryter» ved å forstyrre signalmekanismene som gjør at T-celler kan gjenkjenne og reagere på trusler. Mens TRAIL-proteiner er mest kjent for sin rolle i programmert celledød, har TRAILshort en distinkt struktur og biologisk oppførsel. Teamet ved Mayo Clinic fant at proteinet aktiverer SHP-1, en fosfatase som fjerner fosfatgrupper fra viktige signalmolekyler, og dermed effektivt legger på en biokjemisk brems før T-cellene kan aktiveres fullt ut.bioengineer+2

Mekanismen ble påvist i melanom, lunge-, bryst-, bukspyttkjertel- og eggstokkreft, samt Hodgkin-lymfom. Forhøyede nivåer av TRAILshort ble også knyttet til HIV, COVID-19, tuberkulose og hepatitt C, noe som tyder på at det kan representere en felles vei for immunsvikt fremfor å være begrenset til en enkelt svulsttype eller patogen.jci+1

Gjenoppretting av immunfunksjon

I prekliniske eksperimenter førte blokkering av TRAILshort med svært spesifikke antistoffer til at T-cellenes signaleringsevne ble gjenopprettet, og de funksjonelle responsene mot syke celler ble forbedret. Forskerne undersøkte også proteinets effekt på CAR-T-terapi, og fant at TRAILshort reduserte evnen til modifiserte T-celler til å kontrollere svulster. Fjerning eller blokkering av proteinet gjenopprettet CAR-T-aktiviteten, noe som indikerer at TRAILshort kan være en viktig barriere for suksess med cellulær immunterapi.eurekalert+1

Tidligere arbeid fra samme gruppe har vist at så mange som 40 prosent av primære humane svulster uttrykker TRAILshort, og at nøytralisering med antistoffer kan forsterke immunforsvarets evne til å drepe tumorceller.pmc.ncbi.nlm.nih

Terapeutiske implikasjoner

Funnene peker mot en terapi som kan brukes sammen med CAR-T-celler, immun-sjekkpunkthemmere eller andre behandlinger designet for å aktivere antitumor-immunitet. TRAILshort kan også fungere som en biomarkør – svulster med høyt uttrykk kan være mer tilbøyelige til å motstå immunbaserte behandlinger. I motsatt retning bemerker forskerne at økt TRAILshort-aktivitet teoretisk sett kan dempe skadelige immunresponser ved autoimmune sykdommer og transplantasjoner uten å undertrykke immunforsvaret generelt.bioengineer

Før kliniske anvendelser kan forfølges, må forskere fastslå hvordan proteinet beveger seg gjennom svulstens mikromiljø og om blokkering av det forårsaker overdreven betennelse eller autoimmune komplikasjoner.