Mayo Clinic identifiziert Protein, das Krebszellen zur Umgehung des Immunsystems nutzen

Forscher der Mayo Clinic haben entdeckt, wie Krebszellen eine Proteinvariante namens TRAILshort ausnutzen, um die Immunabwehr des Körpers auszuschalten. Diese Erkenntnis könnte die Ansätze der Immuntherapie bei einer Reihe von Krebserkrankungen und chronischen Infektionen grundlegend verändern.

Eine molekulare Bremse für T-Zellen

Die am 3. August im Journal of Clinical Investigation veröffentlichte Studie beschreibt, wie TRAILshort – eine alternativ gespleißte Form des TRAIL-Gens – als immunologischer "Aus-Schalter" fungiert, indem es die Signalmaschinerie stört, die es T-Zellen ermöglicht, Bedrohungen zu erkennen und darauf zu reagieren. Während TRAIL-Proteine vor allem für ihre Rolle beim programmierten Zelltod bekannt sind, weist TRAILshort eine eigene Struktur und ein spezifisches biologisches Verhalten auf. Das Team der Mayo Clinic fand heraus, dass das Protein SHP-1 aktiviert, eine Phosphatase, die Phosphatgruppen von wichtigen Signalmolekülen entfernt und so effektiv eine biochemische Bremse anlegt, bevor T-Zellen vollständig aktiviert werden können.bioengineer+2

Der Mechanismus wurde bei Melanomen, Lungen-, Brust-, Bauchspeicheldrüsen- und Eierstockkrebs sowie beim Hodgkin-Lymphom nachgewiesen. Erhöhte TRAILshort-Werte wurden zudem mit HIV, COVID-19, Tuberkulose und Hepatitis C in Verbindung gebracht, was darauf hindeutet, dass es sich um einen gemeinsamen Pfad der Immundysfunktion handeln könnte, der nicht auf einen einzelnen Tumortyp oder Erreger beschränkt ist.jci+1

Wiederherstellung der Immunfunktion

In präklinischen Experimenten stellte die Blockierung von TRAILshort mit hochspezifischen Antikörpern die Signalübertragungsfähigkeit der T-Zellen wieder her und verbesserte die funktionelle Reaktion gegen erkrankte Zellen. Die Forscher untersuchten auch die Wirkung des Proteins auf die CAR-T-Therapie und stellten fest, dass TRAILshort die Fähigkeit modifizierter T-Zellen zur Tumorkontrolle einschränkte. Die Entfernung oder Blockierung des Proteins stellte die CAR-T-Aktivität wieder her, was darauf hindeutet, dass TRAILshort ein wichtiges Hindernis für den Erfolg zellulärer Immuntherapien sein könnte.eurekalert+1

Frühere Arbeiten derselben Gruppe hatten gezeigt, dass bis zu 40 Prozent der primären menschlichen Tumoren TRAILshort exprimieren und dass eine Neutralisierung durch Antikörper die Abtötung von Tumorzellen durch Immun-Effektorzellen verstärken könnte.pmc.ncbi.nlm.nih

Therapeutische Implikationen

Die Ergebnisse deuten auf eine Therapie hin, die in Kombination mit CAR-T-Zellen, Immun-Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Behandlungen eingesetzt werden könnte, die darauf abzielen, die Antitumor-Immunität zu aktivieren. TRAILshort könnte zudem als Biomarker dienen – Tumoren mit hoher Expression könnten resistenter gegenüber immunbasierten Behandlungen sein. Umgekehrt merken die Forscher an, dass eine Steigerung der TRAILshort-Aktivität theoretisch schädliche Immunreaktionen bei Autoimmunerkrankungen und Transplantationen dämpfen könnte, ohne das Immunsystem umfassend zu unterdrücken.bioengineer

Bevor klinische Anwendungen verfolgt werden können, müssen Forscher bestimmen, wie sich das Protein durch die Tumormikroumgebung bewegt und ob eine Blockierung übermäßige Entzündungen oder Autoimmunkomplikationen verursacht.