Mayo Clinic löysi proteiinin, jota syöpä käyttää immuunijärjestelmän välttämiseen

Mayo Clinicin tutkijat ovat löytäneet tavan, jolla syöpäsolut hyödyntävät TRAILshort-nimistä proteiinivarianttia kehon immuunipuolustuksen sammuttamiseen. Löydös voi muuttaa immunoterapian lähestymistapoja useissa eri syövissä ja kroonisissa infektioissa.

T-solujen molekyylijarru

Journal of Clinical Investigation -lehdessä 3. elokuuta julkaistu tutkimus kuvaa, kuinka TRAIL-geenin vaihtoehtoisesti silmukoitu muoto TRAILshort toimii immuunijärjestelmän "pois-kytkimenä". Se häiritsee signalointikoneistoa, jonka avulla T-solut tunnistavat uhat ja reagoivat niihin. Vaikka TRAIL-proteiinit tunnetaan parhaiten roolistaan ohjelmoidussa solukuolemassa, TRAILshortilla on erilainen rakenne ja biologinen käyttäytyminen. Mayo Clinicin tiimi havaitsi, että proteiini aktivoi SHP-1-fosfataasin, joka poistaa fosfaattiryhmiä keskeisistä signalointimolekyyleistä, mikä toimii biokemiallisena jarruna ennen kuin T-solut ehtivät aktivoitua täysin.bioengineer+2

Mekanismi havaittiin melanoomassa, keuhko-, rinta-, haima- ja munasarjasyövässä sekä Hodgkinin lymfoomassa. Kohonnut TRAILshort-taso liittyi myös HIV:hen, COVID-19:ään, tuberkuloosiin ja hepatiitti C:hen, mikä viittaa siihen, että se voi edustaa yhteistä immuunijärjestelmän toimintahäiriön reittiä eikä rajoitu vain yhteen kasvaintyyppiin tai taudinaiheuttajaan.jci+1

Immuunitoiminnan palauttaminen

Esikliinisissä kokeissa TRAILshortin estäminen erittäin spesifisillä vasta-aineilla palautti T-solujen signalointikyvyn ja paransi toiminnallisia vasteita sairaita soluja vastaan. Tutkijat tarkastelivat myös proteiinin vaikutusta CAR-T-soluhoitoon ja havaitsivat, että TRAILshort heikensi muokattujen T-solujen kykyä hallita kasvaimia. Proteiinin poistaminen tai estäminen palautti CAR-T-solujen toiminnan, mikä osoittaa, että TRAILshort voi olla merkittävä este solupohjaisten immunoterapioiden onnistumiselle.eurekalert+1

Saman ryhmän aiemmat työt olivat osoittaneet, että jopa 40 prosenttia ihmisen primaarisista kasvaimista ilmentää TRAILshortia ja että vasta-aineilla tapahtuva neutralointi voisi tehostaa immuunijärjestelmän efektorisolujen kykyä tuhota kasvainsoluja.pmc.ncbi.nlm.nih

Terapeuttiset vaikutukset

Tulokset viittaavat hoitoon, jota voitaisiin käyttää yhdessä CAR-T-solujen, immuunijärjestelmän tarkistuspisteiden estäjien tai muiden kasvainten vastaista immuniteettia aktivoivien hoitojen kanssa. TRAILshort voisi toimia myös biomarkkerina, sillä kasvaimet, joissa on korkea ilmentymistaso, saattavat vastustaa immuunijärjestelmään perustuvia hoitoja todennäköisemmin. Toisaalta tutkijat huomauttavat, että TRAILshortin aktiivisuuden lisääminen voisi teoreettisesti vaimentaa haitallisia immuunivasteita autoimmuunisairauksissa ja elinsiirroissa ilman, että koko immuunijärjestelmää tarvitsee laajasti vaimentaa.bioengineer

Ennen kliinisiä sovelluksia tutkijoiden on selvitettävä, miten proteiini liikkuu kasvainympäristössä ja aiheuttaako sen estäminen liiallista tulehdusta tai autoimmuunikomplikaatioita.