Démence infantile et Alzheimer : l’UC San Diego découvre un interrupteur génétique commun

Des chercheurs de l'Université de Californie à San Diego ont identifié un mécanisme cellulaire commun qui favorise la dégénérescence cérébrale dans une maladie infantile rare et dans la maladie d'Alzheimer, ouvrant ainsi une nouvelle voie potentielle pour le développement de traitements contre les affections neurodégénératives.

Une voie commune à deux maladies

L'étude, publiée le 11 août dans la revue Immunity, montre qu'une famille de protéines appelées MITF/TFE agit comme de véritables interrupteurs génétiques au sein de la microglie, les cellules immunitaires propres au cerveau. Lorsque les lysosomes, de minuscules structures chargées de recycler les déchets cellulaires, sont surchargés et stressés, ces interrupteurs basculent de la position « arrêt » à « marche », déclenchant une modification massive du programme génétique de la microglie. Cette réponse, initialement protectrice, finit par devenir inadaptée, alimentant l'inflammation et contribuant à la mort des neurones.medicalxpress+2

Les chercheurs ont utilisé un modèle de souris atteint du syndrome de Sanfilippo de type A (MPS IIIA), une démence infantile rare causée par une mutation génétique unique qui bloque la production de l'enzyme sulfamidase. En l'absence de cette enzyme, les débris cellulaires s'accumulent, en particulier dans la microglie. L'équipe a ensuite constaté que ces mêmes interrupteurs MITF/TFE sont activés dans la microglie de patients humains atteints d'Alzheimer en réponse à l'accumulation de déchets.today.ucsd+2

« Cela nous a fourni un cadre très clair pour étudier ce que nous observons dans les maladies neurodégénératives courantes et tenter de comprendre les mécanismes qui en sont à l'origine », a déclaré le premier auteur Christopher Balak, chercheur postdoctoral au sein du laboratoire de l'auteur correspondant Christopher Glass, professeur de médecine cellulaire et moléculaire à la faculté de médecine de l'UC San Diego.today.ucsd

Remettre en question les idées reçues

Ces résultats bousculent les hypothèses actuelles sur le déroulement de la neurodégénérescence. De nombreux chercheurs pensaient que les plaques amyloïdes, externes à la microglie, provoquaient la défaillance des lysosomes de « l'extérieur vers l'intérieur ». Ces nouveaux travaux suggèrent au contraire que les dommages peuvent provenir de l'intérieur même de la cellule.technologynetworks+1

« Nous savons que lysosomes suffisent à eux seuls à provoquer une neurodégénérescence dans des troubles rares comme la MPS IIIA. Le même phénomène pourrait se produire, ou du moins contribuer, dans des pathologies majeures comme la maladie d'Alzheimer », a précisé Christopher Balak.today.ucsd

Des implications pour les traitements

En identifiant les protéines MITF/TFE comme des régulateurs clés, ces recherches mettent en évidence une cible thérapeutique intracellulaire différente des approches actuelles. « La plupart des médicaments ciblant la microglie s'attaquent aux récepteurs situés à la surface des cellules », explique Christopher Balak. « Je pense que ces travaux suggèrent une stratégie légèrement différente, consistant plutôt à cibler le programme lysosomal à l'intérieur de la cellule ».today.ucsd

L'équipe a également découvert que la microglie tente de minimiser les dommages à un stade précoce avant d'être submergée, ce qui suggère qu'une intervention précoce, avant que l'interrupteur génétique ne fasse basculer les cellules immunitaires dans un état nocif, pourrait s'avérer particulièrement efficace. Cependant, comme le souligne le forum de recherche sur la maladie d'Alzheimer Alzforum, il s'agit d'études complémentaires représentant des travaux mécanistiques préliminaires, et les principaux résultats ont été obtenus sur des modèles animaux et cellulaires.iz+3