La UC de San Diego halla un interruptor genético que vincula la demencia infantil y el Alzheimer

Investigadores de la Universidad de California en San Diego han identificado un mecanismo celular compartido que impulsa la degeneración cerebral tanto en un trastorno infantil poco común como en la enfermedad de Alzheimer, lo que revela una posible nueva vía para el desarrollo de fármacos dirigidos a afecciones neurodegenerativas.

Una vía común en dos enfermedades

El estudio, publicado el 11 de agosto en la revista Immunity, muestra que una familia de proteínas conocida como MITF/TFE actúa como interruptores genéticos maestros dentro de la microglía, las células inmunitarias especializadas del cerebro. Cuando las diminutas estructuras de procesamiento de desechos llamadas lisosomas se sobrecargan y se estresan, estos interruptores pasan de "apagado" a "encendido", desencadenando un cambio masivo en el programa genético de la microglía. La respuesta, inicialmente protectora, acaba resultando desadaptativa, lo que alimenta la inflamación y contribuye a la muerte de las neuronas.medicalxpress+2

Los investigadores utilizaron un modelo de ratón del síndrome de Sanfilippo tipo A (MPS IIIA), una demencia infantil poco frecuente causada por una variante genética única que bloquea la producción de la enzima sulfamidasa. Sin esta enzima, los desechos celulares se acumulan, especialmente en la microglía. Posteriormente, el equipo descubrió que los mismos interruptores MITF/TFE se activan en la microglía de pacientes humanos con Alzheimer en respuesta a la acumulación de desechos.today.ucsd+2

"Nos dio un marco muy claro para estudiar lo que vemos en las enfermedades neurodegenerativas comunes e intentar averiguar los mecanismos que las causan", afirmó el primer autor, Christopher Balak, investigador postdoctoral en el laboratorio del autor de correspondencia, Christopher Glass, profesor de medicina celular y molecular en la Facultad de Medicina de la UC de San Diego.today.ucsd

Desafiando el pensamiento convencional

Los hallazgos desafían las suposiciones predominantes sobre cómo se desarrolla la neurodegeneración. Muchos investigadores creían que las placas amiloides externas a la microglía hacían que los lisosomas fallaran "de afuera hacia adentro". La nueva investigación sugiere que el daño puede originarse dentro de la propia célula.technologynetworks+1

"Sabemos que los lisosomas por sí solos son suficientes para causar neurodegeneración en trastornos raros como el MPS IIIA. Lo mismo podría estar ocurriendo, o al menos contribuyendo, en enfermedades importantes como el Alzheimer", señaló Balak.today.ucsd

Implicaciones para el tratamiento

Al identificar las proteínas MITF/TFE como reguladores maestros, la investigación apunta a una diana farmacológica intracelular distinta de los enfoques actuales. "La mayoría de los fármacos dirigidos a la microglía se dirigen a los receptores de la superficie celular", explicó Balak. "Creo que este trabajo apunta a una estrategia un poco diferente, dirigiéndose en su lugar al programa lisosómico dentro de la célula".today.ucsd

El equipo también descubrió que la microglía intenta minimizar los daños de forma temprana antes de verse desbordada, lo que sugiere que una intervención precoz, antes de que el interruptor genético ponga a las células inmunitarias en un estado perjudicial, podría resultar más eficaz. Sin embargo, como señaló el foro de investigación sobre el Alzheimer Alzforum, se trata de artículos complementarios que representan un trabajo mecanístico inicial, y los resultados principales se obtuvieron en modelos animales y celulares.iz+3