UC San Diego löysi lapsuusiän dementian ja Alzheimerin taudin yhdistävän geenikytkimen

University of California San Diegon tutkijat ovat tunnistaneet yhteisen solutason mekanismin, joka ajaa aivojen rappeutumista sekä harvinaisessa lapsuusiän sairaudessa että Alzheimerin taudissa. Löydös avaa uuden mahdollisen suunnan hermorappeumasairauksien lääkekehitykselle.

Yhteinen reitti kahdessa sairaudessa

Elokuun 11. päivänä Immunity-tiedelehdessä julkaistu tutkimus osoittaa, että MITF/TFE-proteiiniperhe toimii keskeisenä geenikytkimenä mikrogliasoluissa, jotka ovat aivojen omia immuunisoluja. Kun pienet jätteenkäsittelyrakenteet eli lysosomit ylikuormittuvat ja stressaantuvat, nämä kytkimet kääntyvät pois-asennosta päälle-asentoon, mikä käynnistää valtavan muutoksen mikrogliasolujen geeniohjelmassa. Vaste on aluksi suojaava, mutta muuttuu lopulta haitalliseksi: se ruokkii tulehdusta ja edesauttaa hermosolujen kuolemaa.medicalxpress+2

Tutkijat käyttivät hiirimallia Sanfilippon oireyhtymän tyypistä A (MPS IIIA), joka on harvinainen lapsuusiän dementia. Sairauden aiheuttaa yksittäinen geenimuunnos, joka estää sulfamidaasi-entsyymin tuotannon. Ilman tätä entsyymiä solujäte kertyy erityisesti mikrogliasoluihin. Tutkimusryhmä havaitsi, että samat MITF/TFE-kytkimet aktivoituvat ihmisen Alzheimer-potilaiden mikrogliasoluissa vasteena jätteen kertymiselle.today.ucsd+2

”Se antoi meille todella selkeän viitekehyksen tutkia sitä, mitä näemme yleisissä hermorappeumasairauksissa, ja pyrkiä selvittämään niitä aiheuttavia mekanismeja”, sanoi artikkelin ensimmäinen kirjoittaja Christopher Balak. Hän työskentelee tutkijatohtorina vastaavan kirjoittajan, UC San Diegon lääketieteellisen tiedekunnan solu- ja molekyylilääketieteen professorin Christopher Glassin laboratoriossa.today.ucsd

Perinteisen ajattelun haastaminen

Löydökset haastavat vallitsevat oletukset hermorappeuman etenemisestä. Monet tutkijat ovat uskoneet, että mikrogliasolujen ulkopuoliset amyloidiplakit saavat lysosomit pettämään ”ulkopuolelta sisäänpäin”. Uusi tutkimus viittaa siihen, että vaurio voi saada alkunsa solun itsensä sisältä.technologynetworks+1

”Tiedämme, että pelkät lysosomit riittävät aiheuttamaan hermorappeumaa MPS IIIA:n kaltaisissa harvinaisissa sairauksissa. Sama saattaa tapahtua tai ainakin vaikuttaa taustalla Alzheimerin taudin kaltaisissa suurissa kansansairauksissa”, Balak sanoi.today.ucsd

Vaikutukset hoidon kehittämiseen

Tunnistamalla MITF/TFE-proteiinit keskeisiksi säätelijöiksi tutkimus osoittaa solunsisäiseen lääkekohteeseen, joka eroaa nykyisistä lähestymistavoista. ”Useimmat mikrogliasoluihin kohdistuvat lääkkeet vaikuttavat solun pinnalla oleviin reseptoreihin”, Balak sanoi. ”Mielestäni tämä työ osoittaa hieman erilaista strategiaa, jossa kohdistetaan sen sijaan solun sisäiseen lysosomiohjelmaan”.today.ucsd

Tutkimusryhmä havaitsi myös, että mikrogliasolut yrittävät minimoida vaurioita varhaisessa vaiheessa ennen kuin ne ylikuormittuvat. Tämä viittaa siihen, että varhainen hoito, ennen kuin geenikytkin kääntää immuunisolut haitalliseen tilaan, saattaa osoittautua tehokkaimmaksi. Kuten Alzheimer-tutkimusfoorumi Alzforum kuitenkin huomautti, kyseessä ovat rinnakkaiset artikkelit, jotka edustavat varhaista mekanistista työtä, ja tärkeimmät tulokset saatiin eläin- ja solumalleissa.iz+3