UC San Diego hittar genetisk brytare som kopplar samman barndomsdemens och Alzheimers

Forskare vid University of California San Diego har identifierat en gemensam cellulär mekanism som driver hjärndegeneration vid både en sällsynt barnsjukdom och Alzheimers sjukdom. Detta öppnar en ny tänkbar väg för läkemedelsutveckling riktad mot neurodegenerativa tillstånd.

En gemensam väg i två sjukdomar

Studien, som publicerades den 11 augusti i tidskriften Immunity, visar att en familj av proteiner kända som MITF/TFE fungerar som övergripande genetiska brytare inuti mikroglia, hjärnans egna immunceller. När små avfallshanterande strukturer som kallas lysosomer blir överbelastade och stressade, slår dessa brytare om från ”av” till ”på”. Detta utlöser en massiv förändring i mikroglias genetiska program. Responsen, som till en början är skyddande, blir så småningom skadlig: den underblåser inflammation och bidrar till att nervceller dör.medicalxpress+2

Forskarna använde en musmodell av Sanfilippos syndrom typ A (MPS IIIA), en sällsynt barndomsdemens som orsakas av en enda genvariant som blockerar produktionen av enzymet sulfamidas. Utan enzymet ansamlas cellavfall, särskilt i mikroglia. Teamet fann sedan att samma MITF/TFE-brytare aktiveras i mikroglia hos mänskliga Alzheimerpatienter som svar på avfallsansamling.today.ucsd+2

”Det gav oss ett väldigt tydligt ramverk för att studera vad vi ser vid vanliga neurodegenerativa sjukdomar och försöka lista ut vilka mekanismer som orsakar dem”, säger försteförfattaren Christopher Balak, postdoktor i laboratoriet hos korresponderande författare Christopher Glass, professor i cellulär och molekylär medicin vid UC San Diego School of Medicine.today.ucsd

Utmanar traditionellt tänkande

Fynden utmanar rådande antaganden om hur neurodegeneration utvecklas. Många forskare har trott att amyloida plack utanför mikroglia får lysosomer att fallera från ”utsidan och in”. Den nya forskningen tyder på att skadan kan ha sitt ursprung inuti själva cellen.technologynetworks+1

”We vet att enbart lysosomer är tillräckliga för att orsaka neurodegeneration vid sällsynta sjukdomar som MPS IIIA. Samma sak kan hända i, eller åtminstone bidra till, stora sjukdomar som Alzheimers sjukdom”, säger Balak.today.ucsd

Betydelse för behandling

Genom att identifierar MITF/TFE-proteiner som övergripande regulatorer pekar forskningen på ett intracellulärt läkemedelsmål som skiljer sig från nuvarande metoder. ”De flesta läkemedel riktade mot mikroglia inriktar sig på receptorer på cellytan”, säger Balak. ”Jag tror att det här arbetet pekar på en lite annorlunda strategi, att istället rikta in sig på det lysosomala programmet inuti cellen”.today.ucsd

Teamet fann också att mikroglia försöker minimera skadan tidigt innan de blir överväldigade. Detta tyder på att tidiga insatser, innan den genetiska brytaren försätter immuncellerna i ett skadligt tillstånd, kan visa sig vara mest effektiva. Men som Alzheimer-forskningsforumet Alzforum noterade är detta följeartiklar som representerar tidigt mekanistiskt arbete, och de huvudsakliga resultaten har erhållits i djur- och cellmodeller.iz+3