UC San Diego finner genetisk bryter som kobler barndomsdemens og Alzheimers

Forskere ved University of California San Diego har identifisert en felles cellulær mekanisme som driver hjernedegenerasjon i både en sjelden barnesykdom og Alzheimers sykdom. Dette åpner en potensiell ny vei for utvikling av medisiner rettet mot nevrodegenerative tilstander.

En felles vei i to sykdommer

Studien, som ble publisert 11. august i tidsskriftet Immunity, viser at en familie av proteiner kjent som MITF/TFE fungerer som overordnede genetiske brytere inne i mikroglia, hjernens egne immunceller. Når bittesmå avfallsbehandlende strukturer kalt lysosomer blir overbelastet og stresset, slår disse bryterne seg fra «av» til «på». Dette utløser en massiv endring i mikroglias genetiske program. Responsen, som i utgangspunktet er beskyttende, blir til slutt uhensiktsmessig: den gir næring til betennelse og bidrar til at nevroner dør.medicalxpress+2

Forskerne brukte en musemodell av Sanfilippos syndrom type A (MPS IIIA), en sjelden barndomsdemens forårsaket av en enkelt genvariant som blokkerer produksjonen av enzymet sulfamidase. Uten enzymet hoper det seg opp celleavfall, spesielt i mikroglia. Teamet oppdaget deretter at de samme MITF/TFE-bryterne aktiveres i mikroglia hos menneskelige Alzheimers-pasienter som en reaksjon på avfallsopphopning.today.ucsd+2

«Det ga oss et veldig tydelig rammeverk for å studere det vi ser i vanlige nevrodegenerative sykdommer, og prøve å finne ut av mekanismene som forårsaker dem,» sa førsteforfatter Christopher Balak, en postdoktor i laboratoriet til korresponderende forfatter Christopher Glass, professor i cellulær og molekylær medisin ved UC San Diego School of Medicine.today.ucsd

Utfordrer tradisjonell tenkning

Funnene utfordrer rådende antakelser om hvordan nevrodegenerasjon utfolder seg. Mange forskere har trodd at amyloide plakk på utsiden av mikroglia får lysosomer til å svikte fra «utsiden og inn». Den nye forskningen tyder på at skaden kan oppstå innenfra selve cellen.technologynetworks+1

«Vi vet at lysosomer alene er tilstrekkelig til å forårsake nevrodegenerasjon ved sjeltne lidelser som MPS IIIA. Det samme kan skje i, eller i det minste bidra til, utbredte sykdommer som Alzheimers sykdom,» sa Balak.today.ucsd

Betydning for behandling

Ved å identifisere MITF/TFE-proteiner som overordnede regulatorer, peker forskningen mot et intracellulært medikamentmål som skiller seg fra dagens tilnærminger. «De fleste medisiner rettet mot mikroglia går etter reseptorer på celleoverflaten,» sa Balak. «Jeg tror dette arbeidet peker mot en litt annen strategi, der man i stedet går etter det lysosomale programmet inne i cellen».today.ucsd

Teamet fant også at mikroglia forsøker å minimere skaden tidlig før de blir overveldet. Dette tyder på at tidlig intervensjon, før den genetiske bryteren vipper immuncellene over i en skadelig tilstand, kan være mest effektivt. Men som Alzheimers-forskningsforumet Alzforum påpekte, er dette ledsagende artikler som representerer tidlig mekanistisk arbeid, og hovedresultatene ble oppnådd i dyre- og cellemodeller.iz+3