UC San Diego entdeckt genetischen Schalter zwischen Demenz im Kindesalter und Alzheimer

Forscher der University of California San Diego haben einen gemeinsamen zellulären Mechanismus identifiziert, der den Hirnabbau sowohl bei einer seltenen Erkrankung im Kindesalter als auch bei der Alzheimer-Krankheit antreibt. Dies eröffnet einen potenziellen neuen Weg für die Entwicklung von Medikamenten gegen neurodegenerative Erkrankungen.

Ein gemeinsamer Signalweg bei zwei Krankheiten

Die am 11. August in der Fachzeitschrift Immunity veröffentlichte Studie zeigt, dass eine Proteinfamilie namens MITF/TFE als übergeordneter genetischer Schalter in den Mikroglia, den spezialisierten Immunzellen des Gehirns, fungiert. Wenn winzige Abfallentsorgungsstrukturen, die sogenannten Lysosomen, überlastet und gestresst sind, legen sich diese Schalter von „Aus“ auf „An“ um. Dies löst eine massive Veränderung im genetischen Programm der Mikroglia aus. Die Reaktion, die anfangs schützend ist, wird schließlich maladaptiv: Sie schürt Entzündungen und trägt zum Absterben von Neuronen bei.medicalxpress+2

Die Forscher verwendeten ein Mausmodell des Sanfilippo-Syndroms Typ A (MPS IIIA), einer seltenen Demenz im Kindesalter, die durch eine einzelne Genvariante verursacht wird, die die Produktion des Enzyms Sulfamidase blockiert. Ohne das Enzym sammelt sich Zellmüll an, insbesondere in den Mikroglia. Das Team stellte fest, dass dieselben MITF/TFE-Schalter in den Mikroglia von menschlichen Alzheimer-Patienten als Reaktion auf die Abfallansammlung aktiviert werden.today.ucsd+2

„Es bot uns einen sehr klaren Rahmen, um Gemeinsamkeiten bei häufigen neurodegenerativen Erkrankungen zu untersuchen und die Mechanismen zu entschlüsseln, die sie verursachen“, sagte Erstautor Christopher Balak, Postdoktorand im Labor des korrespondierenden Autors Christopher Glass, Professor für zelluläre und molekulare Medizin an der UC San Diego School of Medicine.today.ucsd

Konventionelles Denken infrage gestellt

Die Ergebnisse stellen bisherige Annahmen über den Verlauf der Neurodegeneration infrage. Viele Forscher glaubten, dass Amyloid-Plaques außerhalb der Mikroglia dazu führen, dass Lysosomen von „außen nach innen“ versagen. Die neue Forschungsarbeit legt nahe, dass der Schaden im Inneren der Zelle selbst entstehen kann.technologynetworks+1

„Wir wissen, dass Lysosomen allein ausreichen, um bei seltenen Erkrankungen wie MPS IIIA eine Neurodegeneration zu verursachen. Dasselbe könnte bei großen Volkskrankheiten wie Alzheimer passieren oder zumindest dazu beitragen“, so Balak.today.ucsd

Bedeutung für die Behandlung

Durch die Identifizierung von MITF/TFE-Proteinen als Hauptregulatoren weist die Forschung auf ein intrazelluläres Wirkstoffziel hin, das sich von aktuellen Ansätzen unterscheidet. „Die meisten Medikamente, die auf Mikroglia abzielen, richten sich gegen Rezeptoren auf der Zelloberfläche“, sagte Balak. „Ich denke, diese Arbeit weist auf eine etwas andere Strategie hin, nämlich stattdessen das lysosomale Programm im Inneren der Zelle ins Visier zu nehmen“.today.ucsd

Das Team fand außerdem heraus, dass Mikroglia versuchen, den Schaden frühzeitig zu minimieren, bevor sie überfordert werden. Dies deutet darauf hin, dass eine frühzeitige Intervention, bevor der genetische Schalter die Immunzellen in einen schädlichen Zustand versetzt, am effektivsten sein könnte. Wie das Alzheimer-Forschungsforum Alzforum jedoch anmerkte, handelt es sich hierbei um Begleitpublikationen, die frühe mechanistische Arbeiten darstellen, und die Hauptergebnisse wurden in Tier- und Zellmodellen erzielt.iz+3