Το UC San Diego ανακαλύπτει γενετικό διακόπτη που συνδέει την παιδική άνοια με τη νόσο Αλτσχάιμερ

Ερευνητές στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Ντιέγκο (UC San Diego) εντόπισαν έναν κοινό κυτταρικό μηχανισμό που οδηγεί στον εκφυλισμό του εγκεφάλου τόσο σε μια σπάνια παιδική διαταραχή όσο και στη νόσο Αλτσχάιμερ, ανοίγοντας έναν πιθανό νέο δρόμο για την ανάπτυξη φαρμάκων που στοχεύουν σε νευροεκφυλιστικές παθήσεις.

Ένα κοινό μονοπάτι σε δύο ασθένειες

Η μελέτη, η οποία δημοσιεύθηκε στις 11 Αυγούστου στο περιοδικό Immunity, δείχνει ότι μια οικογένεια πρωτεϊνών, γνωστών ως MITF/TFE, λειτουργεί ως κύριος γενετικός διακόπτης στο εσωτερικό των μικρογλοιακών κυττάρων, των εξειδικευμένων ανοσοκυττάρων του εγκεφάλου. Όταν οι μικροσκοπικές δομές επεξεργασίας αποβλήτων, που ονομάζονται λυσοσώματα, υπερφορτώνονται και καταπονούνται, αυτοί οι διακόπτες γυρίζουν από το «off» στο «on», πυροδοτώντας μια μαζική αλλαγή στο γενετικό πρόγραμμα των μικρογλοιακών κυττάρων. Η αντίδραση αυτή, αν και αρχικά είναι προστατευτική, τελικά γίνεται δυσπροσαρμοστική, τροφοδοτώντας τη φλεγμονή και συμβάλλοντας στον θάνατο των νευρώνων.medicalxpress+2

Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ένα μοντέλο ποντικιού για το σύνδρομο Sanfilippo τύπου Α (MPS IIIA), μια σπάνια παιδική άνοια που προκαλείται από μια μετάλλαξη σε ένα μόνο γονίδιο, η οποία εμποδίζει την παραγωγή του ενζύμου σουλφαμιδάση. Χωρίς το ένζυμο αυτό, συσσωρεύονται κυτταρικά υπολείμματα, ιδιαίτερα στα μικρογλοιακά κύτταρα. Στη συνέχεια, η ομάδα διαπίστωσε ότι οι ίδιοι διακόπτες MITF/TFE ενεργοποιούνται στα μικρογλοιακά κύτταρα ασθενών με νόσο Αλτσχάιμερ ως απόκριση στη συσσώρευση αποβλήτων.today.ucsd+2

«Μας έδωσε ένα πραγματικά ξεκάθαρο πλαίσιο για να μελετήσουμε τι βλέπουμε στις κοινές νευροεκφυλιστικές ασθένειες και να προσπαθήσουμε να κατανοήσουμε τους μηχανισμούς που τις προκαλούν», δήλωσε ο πρώτος συγγραφέας Christopher Balak, μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο του υπεύθυνου συγγραφέα Christopher Glass, καθηγητή κυτταρικής και μοριακής ιατρικής στην Ιατρική Σχολή του UC San Diego.today.ucsd

Αμφισβητώντας την παραδοσιακή σκέψη

Τα ευρήματα αμφισβητούν τις επικρατούσες υποθέσεις σχετικά με τον τρόπο με τον οποίο εξελίσσεται ο νευροεκφυλισμός. Πολλοί ερευνητές πίστευαν ότι οι πλάκες αμυλοειδούς έξω από τα μικρογλοιακά κύτταρα προκαλούν την αποτυχία των λυσοσωμάτων από «έξω προς τα μέσα». Η νέα έρευνα υποδηλώνει ότι η βλάβη μπορεί να προέρχεται από το ίδιο το εσωτερικό του κυττάρου.technologynetworks+1

«Γνωρίζουμε ότι τα λυσοσώματα από μόνα τους επαρκούν για να προκαλέσουν νευροεκφυλισμό σε σπάνιες διαταραχές όπως το MPS IIIA. Το ίδιο θα μπορούσε να συμβαίνει, ή τουλάχιστον να συμβάλλει, σε σημαντικές ασθένειες όπως η νόσος Αλτσχάιμερ», δήλωσε ο Balak.today.ucsd

Επιπτώσεις για τη θεραπεία

Προσδιορίζοντας τις πρωτεΐνες MITF/TFE ως κύριους ρυθμιστές, η έρευνα υποδεικνύει έναν ενδοκυτταρικό θεραπευτικό στόχο διαφορετικό από τις τρέχουσες προσεγγίσεις. «Τα περισσότερα φάρμακα που στοχεύουν στα μικρογλοιακά κύτταρα στρέφονται κατά των υποδοχέων στην κυτταρική επιφάνεια», δήλωσε ο Balak. «Πιστεύω ότι αυτή η εργασία υποδεικνύει μια κάπως διαφορετική στρατηγική, στοχεύοντας αντ' αυτού στο λυσοσωμικό πρόγραμμα στο εσωτερικό του κυττάρου».today.ucsd

Η ομάδα διαπίστωσε επίσης ότι τα μικρογλοιακά κύτταρα προσπαθούν να ελαχιστοποιήσουν τη βλάβη νωρίς, προτού κατακλυστούν, γεγονός που υποδηλώνει ότι η έγκαιρη παρέμβαση, προτού ο γενετικός διακόπτης μετατρέψει τα ανοσοκύτταρα σε επιβλαβή κατάσταση, θα μπορούσε να αποδειχθεί η πλέον αποτελεσματική. Ωστόσο, όπως σημείωσε το φόρουμ έρευνας για το Αλτσχάιμερ Alzforum, πρόκειται για συνοδευτικές δημοσιεύσεις που αντιπροσωπεύουν πρώιμο μηχανιστικό έργο, και τα κύρια αποτελέσματα λήφθηκαν σε μοντέλα ζώων και κυττάρων.iz+3