Une étude du Dana-Farber révèle comment la moitié des cancers échappent au système immunitaire

Les cancers porteurs de mutations de la protéine suppresseur de tumeur p53, présentes dans environ la moitié de toutes les tumeurs malignes humaines, peuvent dissimuler efficacement ces mutations aux cellules immunitaires censées les détruire, selon une nouvelle recherche du Dana-Farber Cancer Institute publiée cette semaine dans la revue Immunity.newswise+1

L'étude, menée par des scientifiques dont le premier auteur Koji Haratani et les co-auteurs superviseurs Ellis L. Reinherz et David A. Barbie, propose une contre-stratégie que les chercheurs appellent "déplacement de l'immunopeptidome": utiliser des médicaments pour modifier ce qu'une cellule cancéreuse affiche à sa surface, transformant potentiellement des tumeurs immunologiquement "froides" en tumeurs que le système immunitaire peut attaquer.sciencedirect+1

Le problème de la visibilité

Les lymphocytes T ne lisent pas directement l'ADN d'une tumeur. Au lieu de cela, ils scannent de minuscules fragments de protéines, ou peptides, maintenus à la surface de la cellule par des molécules HLA. La collection complète de ces fragments, l'immunopeptidome, fonctionne comme une vitrine moléculaire. Si un fragment spécifique au cancer n'atteint jamais cette vitrine, même un lymphocyte T capable n'a rien à cibler.sciencedirect+1

À l'aide d'une spectrométrie de masse ultrasensible, les enquêteurs ont découvert que p53 est beaucoup moins visible pour les lymphocytes T que ne le suggéreraient le séquençage génomique ou les prédictions informatiques. Sur 175 peptides candidats p53 de type sauvage prédits et examinés, seuls cinq ont été détectés de manière robuste à la surface des cellules tumorales. De nombreuses mutations "hotspot" courantes de p53 à l'origine du cancer se trouvaient dans des régions mal traitées et n'ont généré aucune cible de surface détectable.newswise+1

L'équipe a identifié plusieurs voies d'évacuation supplémentaires. Dans un cas, une enzyme appelée ERAP1 a détruit un fragment de p53 par ailleurs immunogène avant qu'il ne puisse être affiché. La suppression ou l'inhibition d'ERAP1 a rétabli la reconnaissance des lymphocytes T lors d'expériences en laboratoire. Dans un autre cas, la mutation courante R175H de p53 a produit un peptide qui se liait si faiblement à sa molécule HLA que le complexe était instable et de courte durée, compromettant la destruction par les lymphocytes T malgré la présence de récepteurs de lymphocytes T hautement sensibles.dana-farber+1

Des lymphocytes T plus forts aux meilleures cibles

La plupart des immunothérapies actuelles se concentrent sur le renforcement de la réponse immunitaire : les inhibiteurs de points de contrôle relâchent les freins moléculaires sur les lymphocytes T, tandis que les thérapies conçues fournissent un grand nombre de cellules immunitaires actives. Cette étude soutient que l'autre côté de l'équation pourrait être tout aussi important : faire en sorte que le cancer affiche de meilleures cibles en premier lieu.newswise+1

La stratégie de déplacement de l'immunopeptidome proposée comprend des inhibiteurs d'ERAP1, de petites molécules qui modifient les peptides qui s'insèrent dans les molécules HLA, et des médicaments qui modifient l'épissage de l'ARN. S'ils sont administrés sélectivement aux tumeurs, ces agents pourraient exposer simultanément plusieurs nouvelles cibles, rendant l'échappement immunitaire plus difficile qu'il ne l'est contre les thérapies à cible unique.sciencedirect+1

Implications pour les tumeurs froides

L'approche est particulièrement pertinente pour les cancers du pancréas, de la prostate, de l'ovaire et du cerveau, ainsi que pour les formes immunologiquement froides du cancer du sein, des types de tumeurs qui ont largement résisté à l'immunothérapie par points de contrôle. Les chercheurs envisagent de combiner les médicaments de déplacement de l'immunopeptidome avec des inhibiteurs de points de contrôle, des vaccins thérapeutiques ou des thérapies cellulaires T conçues plutôt que de les remplacer.oncodaily+1

"L'immunothérapie ne peut pas attaquer ce que le système immunitaire ne peut pas voir", a déclaré Reinherz. "Si nous pouvons modifier pharmacologiquement les peptides qu'un cancer affiche, nous pourrons peut-être créer les cibles dont les lymphocytes T endogènes, les thérapies par points de contrôle et les lymphocytes T conçus ont besoin pour fonctionner."newswise