Dana-Farber-studie visar hur hälften av all cancer gömmer sig för immunförsvaret

Cancerformer med mutationer i det tumörsuppressiva proteinet p53, som finns i ungefär hälften av alla mänskliga tumörer, kan effektivt dölja dessa mutationer för de immunceller som är avsedda att förstöra dem, enligt ny forskning från Dana-Farber Cancer Institute som publicerades denna vecka i tidskriften Immunity.newswise+1

Studien, som leddes av forskare inklusive försteförfattaren Koji Haratani och medhandledarna Ellis L. Reinherz och David A. Barbie, föreslår en motstrategi som forskarna kallar ett "immunopeptidom-skift": att använda läkemedel för att förändra vad en cancercell visar upp på sin yta, vilket potentiellt kan omvandla immunologiskt "kalla" tumörer till sådana som immunförsvaret kan attackera.sciencedirect+1

Synlighetsproblemet

T-celler läser inte en tumörs DNA direkt. Istället skannar de små proteinfragment, eller peptider, som hålls på cellytan av HLA-molekyler. Hela samlingen av dessa fragment, immunopeptidomet, fungerar som ett molekylärt skyltfönster. Om ett cancerspecifikt fragment aldrig når det fönstret har även en kapabel T-cell ingenting att rikta in sig på.sciencedirect+1

Genom att använda ultrasensitiv masspektrometri fann forskarna att p53 är långt mindre synligt för T-celler än vad genomisk sekvensering eller beräkningsmodeller skulle antyda. Av 175 undersökta förutspådda vildtyps-p53-peptidkandidater upptäcktes endast fem robust på tumörcellernas ytor. Många vanliga cancerframkallande p53-"hotspot"-mutationer föll inom regioner som bearbetades dåligt och misslyckades med att generera några detekterbara yt-mål.newswise+1

Teamet identifierade flera ytterligare flyktvägar. I ett fall förstörde ett enzym vid namn ERAP1 ett annars immunogent p53-fragment innan det kunde visas upp. Att radera eller hämma ERAP1 återställde T-cellsigenkänningen i laboratorieförsök. I ett annat fall producerade den vanliga p53 R175H-mutationen en peptid som band sig så svagt till sin HLA-molekyl att komplexet var instabilt och kortlivat, vilket undergrävde T-cellernas förmåga att döda trots närvaron av högkänsliga T-cellsreceptorer.dana-farber+1

Från starkare T-celler till bättre mål

De flesta nuvarande immunterapier fokuserar på att stärka immunsvaret, checkpoint-hämmare släpper molekylära bromsar på T-celler, medan konstruerade terapier tillför stora mängder aktiva immunceller. Denna studie argumenterar för att den andra sidan av ekvationen kan vara lika viktig: att få cancern att visa upp bättre mål från första början.newswise+1

Den föreslagna strategin för immunopeptidom-skiftning inkluderar ERAP1-hämmare, små molekyler som ändrar vilka peptider som passar in i HLA-molekyler, och läkemedel som ändrar RNA-splicing. Om sådana medel levereras selektivt till tumörer skulle de kunna exponera flera nya mål samtidigt, vilket gör immunflykt svårare än vad det är mot terapier med ett enda mål.sciencedirect+1

Implikationer för kalla tumörer

Metoden är särskilt relevant för bukspottkörtel-, prostata-, äggstocks- och hjärncancer, samt immunologiskt kalla former av bröstcancer, tumörtyper som i stor utsträckning har motstått checkpoint-immunterapi. Forskarna ser framför sig att kombinera immunopeptidom-skiftande läkemedel med checkpoint-hämmare, terapeutiska vacciner eller konstruerade T-cellsterapier snarare än att ersätta dem.oncodaily+1

"Immunterapi kan inte attackera det som immunförsvaret inte kan se," sa Reinherz. "Om vi farmakologiskt kan ändra de peptider en cancer visar upp, kan vi kanske skapa de mål som endogena T-celler, checkpoint-terapier och konstruerade T-celler behöver för att fungera."newswise