Dana-Farber araştırması, kanserlerin yarısının bağışıklık hücrelerinden nasıl saklandığını ortaya koyuyor

Dana-Farber Kanser Enstitüsü tarafından bu hafta Immunity dergisinde yayınlanan yeni bir araştırmaya göre, tüm insan kanserlerinin yaklaşık yarısında bulunan p53 tümör baskılayıcı proteinindeki mutasyonları taşıyan kanserler, bu mutasyonları onları yok etmesi gereken bağışıklık hücrelerinden etkili bir şekilde gizleyebiliyor.newswise+1

İlk yazar Koji Haratani ve eş danışman yazarlar Ellis L. Reinherz ve David A. Barbie'nin de aralarında bulunduğu bilim insanları tarafından yürütülen çalışma, araştırmacıların "immünopeptidom kaydırması" olarak adlandırdığı bir karşı strateji öneriyor: Bir kanser hücresinin yüzeyinde neyi sergilediğini değiştirmek için ilaçlar kullanmak ve potansiyel olarak immünolojik olarak "soğuk" tümörleri bağışıklık sisteminin saldırabileceği tümörlere dönüştürmek.sciencedirect+1

Görünürlük Sorunu

T hücreleri bir tümörün DNA'sını doğrudan okumaz. Bunun yerine, HLA molekülleri tarafından hücre yüzeyinde tutulan küçük protein parçalarını veya peptitleri tararlar. Bu parçaların tüm koleksiyonu olan immünopeptidom, moleküler bir vitrin işlevi görür. Kansere özgü bir parça asla o vitrine ulaşmazsa, yetenekli bir T hücresinin bile hedef alacak hiçbir şeyi kalmaz.sciencedirect+1

Araştırmacılar, ultra hassas kütle spektrometrisi kullanarak p53'ün T hücreleri için genomik dizileme veya hesaplamalı tahminlerin önerdiğinden çok daha az görünür olduğunu buldular. İncelenen 175 tahmin edilen vahşi tip p53 peptit adayından sadece beşi tümör hücresi yüzeylerinde güçlü bir şekilde tespit edildi. Yaygın kansere neden olan birçok p53 "sıcak nokta" mutasyonu, zayıf bir şekilde işlenen ve tespit edilebilir hiçbir yüzey hedefi oluşturamayan bölgelere düştü.newswise+1

Ekip, birkaç ek kaçış yolu daha belirledi. Bir vakada, ERAP1 adlı bir enzim, aksi takdirde immünojenik olan bir p53 parçasını sergilenmeden önce yok etti. ERAP1'in silinmesi veya engellenmesi, laboratuvar deneylerinde T hücresi tanımasını geri kazandırdı. Bir diğerinde, yaygın p53 R175H mutasyonu, HLA molekülüne o kadar zayıf bağlanan bir peptit üretti ki, kompleks kararsız ve kısa ömürlü oldu, bu da oldukça hassas T hücresi reseptörlerinin varlığına rağmen T hücresi öldürme yeteneğini baltaladı.dana-farber+1

Daha Güçlü T Hücrelerinden Daha İyi Hedeflere

Mevcut immünoterapilerin çoğu bağışıklık tepkisini güçlendirmeye odaklanır; kontrol noktası inhibitörleri T hücreleri üzerindeki moleküler frenleri serbest bırakırken, mühendislik ürünü tedaviler çok sayıda aktif bağışıklık hücresi sağlar. Bu çalışma, denklemin diğer tarafının da aynı derecede önemli olabileceğini savunuyor: Kanserin en başta daha iyi hedefler sergilemesini sağlamak.newswise+1

Önerilen immünopeptidom kaydırma stratejisi, ERAP1 inhibitörlerini, hangi peptitlerin HLA moleküllerine uyduğunu değiştiren küçük molekülleri ve RNA eklemesini değiştiren ilaçları içerir. Seçici olarak tümörlere iletilirse, bu tür ajanlar aynı anda birden fazla yeni hedefi açığa çıkarabilir ve bağışıklık sisteminden kaçışı tek hedefli tedavilere kıyasla daha zor hale getirebilir.sciencedirect+1

Soğuk Tümörler İçin Çıkarımlar

Bu yaklaşım, özellikle pankreas, prostat, yumurtalık ve beyin kanserlerinin yanı sıra meme kanserinin immünolojik olarak soğuk formları için, yani kontrol noktası immünoterapisine büyük ölçüde direnç gösteren tümör türleri için geçerlidir. Araştırmacılar, immünopeptidom kaydıran ilaçları kontrol noktası inhibitörleri, terapötik aşılar veya mühendislik ürünü T hücresi tedavileri ile değiştirmek yerine bunlarla birleştirmeyi öngörüyorlar.oncodaily+1

Reinherz, "İmmünoterapi, bağışıklık sisteminin göremediği bir şeye saldıramaz" dedi. "Eğer bir kanserin sergilediği peptitleri farmakolojik olarak değiştirebilirsek, endojen T hücrelerinin, kontrol noktası tedavilerinin ve mühendislik ürünü T hücrelerinin çalışması için gereken hedefleri yaratabiliriz."newswise