Rannsókn Dana-Farber leiðir í ljós hvernig helmingur krabbameina felur sig fyrir ónæmiskerfinu

Krabbamein sem bera stökkbreytingar í p53-æxlisbælipróteininu, sem finnast í um helmingi allra illkynja sjúkdóma í mönnum, geta í raun falið þessar stökkbreytingar fyrir ónæmisfrumunum sem eiga að eyða þeim, samkvæmt nýrri rannsókn frá Dana-Farber Cancer Institute sem birt var í vikunni í tímaritinu Immunity.newswise+1

Rannsóknin, sem var leidd af vísindamönnum á borð við fyrsta höfundinn Koji Haratani og meðhöfundana Ellis L. Reinherz og David A. Barbie, leggur til gagnsókn sem vísindamennirnir kalla "immunopeptidome shift": að nota lyf til að breyta því sem krabbameinsfruma sýnir á yfirborði sínu, sem gæti hugsanlega breytt ónæmisfræðilega "köldum" æxlum í æxli sem ónæmiskerfið getur ráðist á.sciencedirect+1

Vandamálið með sýnileika

T-frumur lesa ekki DNA æxlis beint. Í staðinn skanna þær örsmá próteinbrot, eða peptíð, sem haldið er á yfirborði frumunnar af HLA-sameindum. Allt safnið af þessum brotum, ónæmispeptíðasafnið, virkar eins og sýningargluggi á sameindastigi. Ef krabbameinssértækt brot nær aldrei í þann glugga hefur jafnvel hæf T-fruma ekkert skotmark.sciencedirect+1

Með því að nota ofurnæma massagreiningu komust rannsakendur að því að p53 er mun minna sýnilegt T-frumum en erfðamengisraðgreining eða tölvuspár gætu gefið til kynna. Af 175 spáðum p53-peptíðum sem skoðuð voru, fundust aðeins fimm á yfirborði æxlisfrumna. Margar algengar p53-stökkbreytingar sem valda krabbameini féllu á svæði sem voru illa unnin og mynduðu engin greinanleg yfirborðsskotmörk.newswise+1

Teymið greindi nokkrar aðrar flóttaleiðir. Í einu tilviki eyddi ensím sem heitir ERAP1 p53-broti áður en það gat birst. Að eyða eða hindra ERAP1 endurheimti viðurkenningu T-frumna í rannsóknarstofutilraunum. Í öðru tilviki framleiddi algenga p53 R175H-stökkbreytingin peptíð sem batt HLA-sameind sína svo veikt að flókið var óstöðugt og skammlíft, sem dró úr drápsgetu T-frumna þrátt fyrir nærveru mjög næmra T-frumuviðtaka.dana-farber+1

Frá sterkari T-frumum til betri skotmarka

Flestar núverandi ónæmismeðferðir einbeita sér að því að styrkja ónæmissvarið, þar sem eftirlitsstöðvahemlar losa um sameindabremsur á T-frumum, á meðan verkfræðilegar meðferðir útvega mikinn fjölda virkra ónæmisfrumna. Þessi rannsókn heldur því fram að hinn helmingur jöfnunnar gæti verið jafnmikilvægur: að láta krabbameinið sýna betri skotmörk í fyrsta lagi.newswise+1

Tillagan um "immunopeptidome shift" felur í sér ERAP1-hemla, litlar sameindir sem breyta því hvaða peptíð passa inn í HLA-sameindir, og lyf sem breyta RNA-splicing. Ef slík efni eru borin sértækt í æxli gætu þau afhjúpað mörg ný skotmörk samtímis, sem gerir flótta ónæmiskerfisins erfiðari en gegn meðferðum sem beinast að einu skotmarki.sciencedirect+1

Áhrif á köld æxli

Aðferðin er sérstaklega viðeigandi fyrir krabbamein í brisi, blöðruhálskirtli, eggjastokkum og heila, auk ónæmisfræðilega kaldra tegunda brjóstakrabbameins, sem eru æxlisgerðir sem hafa að mestu staðist ónæmismeðferð með eftirlitsstöðvahemlum. Rannsakendur sjá fyrir sér að sameina lyf sem breyta ónæmispeptíðasafninu með eftirlitsstöðvahemlum, lækningabóluefnum eða verkfræðilegum T-frumumeðferðum frekar en að skipta þeim út.oncodaily+1

"Ónæmismeðferð getur ekki ráðist á það sem ónæmiskerfið sér ekki," sagði Reinherz. "Ef við getum breytt peptíðunum sem krabbamein sýnir með lyfjum, gætum við skapað þau skotmörk sem innrænar T-frumur, eftirlitsstöðvameðferðir og verkfræðilegar T-frumur þurfa til að virka."newswise