Dana-Farber Studie: Wie die Hälfte aller Krebsarten das Immunsystem täuscht

Krebszellen mit Mutationen im Tumorsuppressor-Protein p53, die bei etwa der Hälfte aller bösartigen Tumore auftreten, können diese Mutationen effektiv vor den Immunzellen verbergen, die sie eigentlich zerstören sollten. Dies geht aus einer neuen Studie des Dana-Farber Cancer Institute hervor, die diese Woche in der Fachzeitschrift Immunity veröffentlicht wurde.newswise+1

Die Studie unter der Leitung von Wissenschaftlern wie dem Erstautor Koji Haratani sowie den Co-Autoren Ellis L. Reinherz und David A. Barbie schlägt eine Gegenstrategie vor, die das Team als "Immunopeptidom-Verschiebung" bezeichnet: Dabei sollen Medikamente eingesetzt werden, um die Präsentation von Proteinen auf der Zelloberfläche zu verändern und so immunologisch "kalte" Tumore in solche zu verwandeln, die vom Immunsystem angegriffen werden können.sciencedirect+1

Das Problem der Sichtbarkeit

T-Zellen lesen die DNA eines Tumors nicht direkt. Stattdessen scannen sie winzige Proteinfragmente, sogenannte Peptide, die von HLA-Molekülen auf der Zelloberfläche gehalten werden. Die Gesamtheit dieser Fragmente, das Immunopeptidom, fungiert wie ein molekulares Schaufenster. Wenn ein krebsspezifisches Fragment dieses Fenster nie erreicht, hat selbst eine leistungsfähige T-Zelle kein Ziel.sciencedirect+1

Unter Verwendung hochempfindlicher Massenspektrometrie stellten die Forscher fest, dass p53 für T-Zellen weitaus weniger sichtbar ist, als genomische Sequenzierungen oder computergestützte Vorhersagen vermuten ließen. Von 175 untersuchten p53-Peptidkandidaten des Wildtyps wurden nur fünf robust auf den Oberflächen von Tumorzellen nachgewiesen. Viele häufige krebserregende p53-Mutationen (Hotspots) traten in Regionen auf, die schlecht verarbeitet wurden und keine nachweisbaren Oberflächenziele erzeugten.newswise+1

Das Team identifizierte weitere Fluchtwege. In einem Fall zerstörte ein Enzym namens ERAP1 ein ansonsten immunogenes p53-Fragment, bevor es präsentiert werden konnte. Die Deletion oder Hemmung von ERAP1 stellte die T-Zell-Erkennung in Laborexperimenten wieder her. In einem anderen Fall produzierte die häufige p53-Mutation R175H ein Peptid, das so schwach an sein HLA-Molekül band, dass der Komplex instabil und kurzlebig war, was die T-Zell-Abtötung trotz vorhandener hochsensitiver T-Zell-Rezeptoren untergrub.dana-farber+1

Von stärkeren T-Zellen zu besseren Zielen

Die meisten aktuellen Immuntherapien konzentrieren sich auf die Stärkung der Immunantwort: Checkpoint-Inhibitoren lösen molekulare Bremsen bei T-Zellen, während gentechnische Therapien eine große Anzahl aktiver Immunzellen bereitstellen. Diese Studie argumentiert, dass die andere Seite der Gleichung ebenso wichtig sein könnte: den Krebs dazu zu bringen, überhaupt bessere Ziele zu präsentieren.newswise+1

Die vorgeschlagene Strategie der Immunopeptidom-Verschiebung umfasst ERAP1-Inhibitoren, kleine Moleküle, die verändern, welche Peptide in HLA-Moleküle passen, sowie Medikamente, die das RNA-Spleißen beeinflussen. Wenn solche Wirkstoffe selektiv an Tumore abgegeben werden, könnten sie mehrere neue Ziele gleichzeitig freilegen, was die Immunflucht schwieriger macht als bei Therapien, die nur auf ein einzelnes Ziel ausgerichtet sind.sciencedirect+1

Auswirkungen auf kalte Tumore

Der Ansatz ist besonders relevant für Bauchspeicheldrüsen-, Prostata-, Eierstock- und Hirnkrebs sowie für immunologisch kalte Formen von Brustkrebs, also Tumorarten, die sich der Checkpoint-Immuntherapie weitgehend widersetzt haben. Die Forscher stellen sich vor, Medikamente zur Immunopeptidom-Verschiebung mit Checkpoint-Inhibitoren, therapeutischen Impfstoffen oder T-Zell-Therapien zu kombinieren, anstatt diese zu ersetzen.oncodaily+1

"Die Immuntherapie kann nicht angreifen, was das Immunsystem nicht sehen kann", sagte Reinherz. "Wenn wir die Peptide, die ein Krebs präsentiert, pharmakologisch verändern können, sind wir möglicherweise in der Lage, die Ziele zu schaffen, die endogene T-Zellen, Checkpoint-Therapien und gentechnisch veränderte T-Zellen benötigen, um zu funktionieren."newswise