Dana-Farber-studie avdekker hvordan halvparten av all kreft skjuler seg for immunforsvaret

Kreftformer med mutasjoner i p53-tumorundertrykkende protein, som finnes i omtrent halvparten av alle menneskelige svulster, kan effektivt skjule disse mutasjonene for immuncellene som er ment å ødelegge dem, ifølge ny forskning fra Dana-Farber Cancer Institute publisert denne uken i tidsskriftet Immunity.newswise+1

Studien, ledet av forskere inkludert førsteforfatter Koji Haratani og medveiledende forfattere Ellis L. Reinherz og David A. Barbie, foreslår en motstrategi forskerne kaller et "immunopeptidom-skift": å bruke legemidler for å endre hva en kreftcelle viser på overflaten, og potensielt gjøre immunologisk "kalde" svulster om til noen immunforsvaret kan angripe.sciencedirect+1

Synlighetsproblemet

T-celler leser ikke en svulsts DNA direkte. I stedet skanner de små proteinfragmenter, eller peptider, som holdes på celleoverflaten av HLA-molekyler. Hele samlingen av disse fragmentene, immunopeptidomet, fungerer som et molekylært utstillingsvindu. Hvis et kreftspesifikt fragment aldri når det vinduet, har selv en kapabel T-celle ingenting å sikte på.sciencedirect+1

Ved bruk av ultrasensitiv massespektrometri fant etterforskerne at p53 er langt mindre synlig for T-celler enn genomisk sekvensering eller beregningsmessige forutsigelser skulle tilsi. Av 175 forutsagte villtype p53-peptidkandidater som ble undersøkt, ble bare fem robust oppdaget på tumorcelleoverflater. Mange vanlige kreftfremkallende p53-"hotspot"-mutasjoner falt i regioner som ble dårlig prosessert og ikke klarte å generere noen detekterbare overflatemål.newswise+1

Teamet identifiserte flere ytterligere fluktruter. I ett tilfelle ødela et enzym kalt ERAP1 et ellers immunogent p53-fragment før det kunne vises frem. Sletting eller hemming av ERAP1 gjenopprettet T-celle-gjenkjenning i laboratorieforsøk. I et annet tilfelle produserte den vanlige p53 R175H-mutasjonen et peptid som bandt seg så svakt til sitt HLA-molekyl at komplekset var ustabilt og kortlivet, noe som undergravde T-celledrap til tross for tilstedeværelsen av svært sensitive T-cellereseptorer.dana-farber+1

Fra sterkere T-celler til bedre mål

De fleste nåværende immunterapier fokuserer på å styrke immunresponsen, sjekkpunkthemmere løsner molekylære bremser på T-celler, mens konstruerte terapier tilfører store mengder aktive immunceller. Denne studien argumenterer for at den andre siden av ligningen kan være like viktig: å få kreften til å vise frem bedre mål i utgangspunktet.newswise+1

Den foreslåtte strategien for immunopeptidom-skift inkluderer ERAP1-hemmere, små molekyler som endrer hvilke peptider som passer inn i HLA-molekyler, og legemidler som endrer RNA-spleising. Hvis slike midler leveres selektivt til svulster, kan de eksponere flere nye mål samtidig, noe som gjør immunflukt vanskeligere enn det er mot terapier med ett enkelt mål.sciencedirect+1

Implikasjoner for kalde svulster

Tilnærmingen er spesielt relevant for bukspyttkjertel-, prostata-, eggstokk- og hjernekreft, samt immunologisk kalde former for brystkreft, svulsttyper som i stor grad har motstått sjekkpunkt-immunterapi. Forskerne ser for seg å kombinere immunopeptidom-skiftende legemidler med sjekkpunkthemmere, terapeutiske vaksiner eller konstruerte T-celleterapier i stedet for å erstatte dem.oncodaily+1

"Immunterapi kan ikke angripe det immunforsvaret ikke kan se," sa Reinherz. "Hvis vi kan farmakologisk endre peptidene en kreft viser frem, kan vi kanskje skape målene som endogene T-celler, sjekkpunktterapier og konstruerte T-celler trenger for å fungere."newswise