Un estudio de Dana-Farber revela cómo la mitad de los cánceres se ocultan del sistema inmunitario

Los cánceres que portan mutaciones en la proteína supresora de tumores p53, presentes en aproximadamente la mitad de todas las neoplasias humanas, pueden ocultar eficazmente esas mutaciones de las células inmunitarias encargadas de destruirlas, según una nueva investigación del Dana-Farber Cancer Institute publicada esta semana en la revista Immunity.newswise+1

El estudio, dirigido por científicos como el primer autor Koji Haratani y los coautores supervisores Ellis L. Reinherz y David A. Barbie, propone una contraestrategia que los investigadores denominan "desplazamiento del inmunopeptidoma": el uso de fármacos para alterar lo que una célula cancerosa muestra en su superficie, convirtiendo potencialmente los tumores inmunológicamente "fríos" en otros que el sistema inmunitario pueda atacar.sciencedirect+1

El problema de la visibilidad

Las células T no leen directamente el ADN de un tumor. En su lugar, escanean pequeños fragmentos de proteínas, o péptidos, que se mantienen en la superficie celular mediante moléculas HLA. La colección completa de estos fragmentos, el inmunopeptidoma, funciona como un escaparate molecular. Si un fragmento específico del cáncer nunca llega a ese escaparate, incluso una célula T capaz no tiene nada a lo que dirigirse.sciencedirect+1

Utilizando espectrometría de masas ultrasensible, los investigadores descubrieron que p53 es mucho menos visible para las células T de lo que sugerirían la secuenciación genómica o las predicciones computacionales. De los 175 péptidos candidatos de p53 de tipo salvaje predichos y examinados, solo cinco fueron detectados de forma robusta en la superficie de las células tumorales. Muchas mutaciones comunes de "punto caliente" de p53 que causan cáncer se encontraron en regiones que fueron mal procesadas y no lograron generar ningún objetivo de superficie detectable.newswise+1

El equipo identificó varias rutas de escape adicionales. En un caso, una enzima llamada ERAP1 destruyó un fragmento de p53 que, de otro modo, sería inmunogénico antes de que pudiera ser mostrado. La eliminación o inhibición de ERAP1 restauró el reconocimiento de las células T en experimentos de laboratorio. En otro, la mutación común R175H de p53 produjo un péptido que se unió a su molécula HLA tan débilmente que el complejo era inestable y de corta duración, lo que socavó la destrucción por parte de las células T a pesar de la presencia de receptores de células T altamente sensibles.dana-farber+1

De células T más fuertes a mejores objetivos

La mayoría de las inmunoterapias actuales se centran en fortalecer la respuesta inmunitaria: los inhibidores de puntos de control liberan los frenos moleculares de las células T, mientras que las terapias diseñadas suministran un gran número de células inmunitarias activas. Este estudio sostiene que el otro lado de la ecuación puede ser igualmente importante: hacer que el cáncer muestre mejores objetivos en primer lugar.newswise+1

La estrategia propuesta de desplazamiento del inmunopeptidoma incluye inhibidores de ERAP1, moléculas pequeñas que alteran qué péptidos encajan en las moléculas HLA y fármacos que cambian el empalme del ARN. Si se administran de forma selectiva a los tumores, dichos agentes podrían exponer múltiples objetivos nuevos simultáneamente, haciendo que el escape inmunitario sea más difícil que frente a las terapias de objetivo único.sciencedirect+1

Implicaciones para los tumores fríos

El enfoque es particularmente relevante para los cánceres de páncreas, próstata, ovario y cerebro, así como para las formas inmunológicamente frías de cáncer de mama, tipos de tumores que en gran medida han resistido la inmunoterapia de puntos de control. Los investigadores prevén combinar fármacos de desplazamiento del inmunopeptidoma con inhibidores de puntos de control, vacunas terapéuticas o terapias de células T diseñadas en lugar de reemplazarlas.oncodaily+1

"La inmunoterapia no puede atacar lo que el sistema inmunitario no puede ver", afirmó Reinherz. "Si podemos cambiar farmacológicamente los péptidos que muestra un cáncer, es posible que podamos crear los objetivos que las células T endógenas, las terapias de puntos de control y las células T diseñadas necesitan para funcionar".newswise