„Dana-Farber“ tyrimas atskleidė, kaip pusė vėžio formų slepiasi nuo imuninių ląstelių

Vėžys, turintis p53 navikus slopinančio baltymo mutacijų, kurios aptinkamos maždaug pusėje visų žmonių piktybinių navikų, gali veiksmingai nuslėpti šias mutacijas nuo imuninių ląstelių, skirtų joms sunaikinti, teigiama naujame „Dana-Farber“ vėžio instituto tyrime, paskelbtame šią savaitę žurnale „Immunity“.newswise+1

Tyrimas, kuriam vadovavo mokslininkai, įskaitant pirmąjį autorių Koji Haratani ir bendrus vadovaujančius autorius Ellis L. Reinherz bei David A. Barbie, siūlo atsakomąją strategiją, kurią tyrėjai vadina „imunopeptidomo poslinkiu“: vaistų naudojimą siekiant pakeisti tai, ką vėžio ląstelė rodo savo paviršiuje, potencialiai paverčiant imunologiškai „šaltus“ navikus tokiais, kuriuos imuninė sistema gali atakuoti.sciencedirect+1

Matomumo problema

T ląstelės tiesiogiai nenuskaito naviko DNR. Vietoj to jos skenuoja mažyčius baltymų fragmentus, arba peptidus, kuriuos ląstelės paviršiuje laiko HLA molekulės. Visa šių fragmentų kolekcija – imunopeptidomas – veikia kaip molekulinė vitrina. Jei vėžiui būdingas fragmentas niekada nepasiekia tos vitrinos, net ir pajėgi T ląstelė neturi į ką nusitaikyti.sciencedirect+1

Naudodami itin jautrią masės spektrometriją, tyrėjai nustatė, kad p53 yra daug mažiau matomas T ląstelėms, nei rodytų genomo sekos nustatymas ar kompiuterinės prognozės. Iš 175 tirtų prognozuotų laukinio tipo p53 peptido kandidatų, tik penki buvo patikimai aptikti ant naviko ląstelių paviršiaus. Daugelis dažnų vėžį sukeliančių p53 „karštųjų taškų“ mutacijų pateko į regionus, kurie buvo prastai apdorojami ir nesukūrė jokių aptinkamų paviršiaus taikinių.newswise+1

Komanda nustatė keletą papildomų pabėgimo maršrutų. Vienu atveju fermentas, vadinamas ERAP1, sunaikino kitu atveju imunogeninį p53 fragmentą dar prieš jam pasirodant. Laboratoriniuose eksperimentuose ERAP1 ištrynimas arba slopinimas atkūrė T ląstelių atpažinimą. Kitu atveju dažna p53 R175H mutacija sukūrė peptidą, kuris taip silpnai jungėsi su savo HLA molekule, kad kompleksas buvo nestabilus ir trumpalaikis, o tai trukdė T ląstelėms žudyti, nepaisant labai jautrių T ląstelių receptorių buvimo.dana-farber+1

Nuo stipresnių T ląstelių iki geresnių taikinių

Dauguma dabartinių imunoterapijų orientuojasi į imuninio atsako stiprinimą – kontrolinių taškų inhibitoriai atpalaiduoja molekulinius stabdžius T ląstelėse, o inžinerinės terapijos tiekia didelį kiekį aktyvių imuninių ląstelių. Šis tyrimas teigia, kad kita lygties pusė gali būti ne mažiau svarbi: pirmiausia priversti vėžį rodyti geresnius taikinius.newswise+1

Siūloma imunopeptidomo poslinkio strategija apima ERAP1 inhibitorius, mažas molekules, kurios keičia peptidus, tinkančius į HLA molekules, ir vaistus, kurie keičia RNR splaisingą. Jei tokie agentai būtų selektyviai pristatomi į navikus, jie galėtų vienu metu atskleisti daugybę naujų taikinių, todėl imuninis pabėgimas taptų sunkesnis nei naudojant vieno taikinio terapijas.sciencedirect+1

Pasekmės „šaltiems“ navikams

Šis metodas ypač aktualus kasos, prostatos, kiaušidžių ir smegenų vėžiui, taip pat imunologiškai šaltoms krūties vėžio formoms – navikų tipams, kurie iš esmės atsispyrė kontrolinių taškų imunoterapijai. Tyrėjai numato derinti imunopeptidomą keičiančius vaistus su kontrolinių taškų inhibitoriais, terapinėmis vakcinomis ar inžinerinėmis T ląstelių terapijomis, o ne jas pakeisti.oncodaily+1

„Imunoterapija negali atakuoti to, ko imuninė sistema nemato“, – sakė Reinherz. „Jei galime farmakologiškai pakeisti vėžio rodomus peptidus, galbūt galėsime sukurti taikinius, kurių reikia endogeninėms T ląstelėms, kontrolinių taškų terapijoms ir inžinerinėms T ląstelėms, kad jos veiktų.“newswise