Dana-Farber-ի հետազոտությունը բացահայտում է, թե ինչպես են քաղցկեղի տեսակների կեսը թաքնվում իմունային բջիջներից

p53 ուռուցքը ճնշող սպիտակուցի մուտացիաներ կրող քաղցկեղները, որոնք հանդիպում են մարդու բոլոր չարորակ նորագոյացությունների մոտավորապես կեսի դեպքում, կարող են արդյունավետորեն թաքցնել այդ մուտացիաները դրանք ոչնչացնելու համար նախատեսված իմունային բջիջներից, ըստ Dana-Farber քաղցկեղի ինստիտուտի նոր հետազոտության, որը հրապարակվել է այս շաբաթ Immunity ամսագրում:newswise+1

Հետազոտությունը, որը ղեկավարել են գիտնականներ, այդ թվում՝ առաջին հեղինակ Կոջի Հարատանին և համաղեկավարներ Էլիս Լ. Ռեյնհերցը և Դեյվիդ Ա. Բարբին, առաջարկում է հակառազմավարություն, որը հետազոտողներն անվանում են «իմունոպեպտիդոմի տեղաշարժ». դեղամիջոցների օգտագործում՝ փոխելու համար այն, ինչ քաղցկեղային բջիջը ցուցադրում է իր մակերեսին, ինչը կարող է իմունոլոգիապես «սառը» ուռուցքները վերածել այնպիսիների, որոնք իմունային համակարգը կարող է հարձակման ենթարկել:sciencedirect+1

Տեսանելիության խնդիրը

T-բջիջները ուղղակիորեն չեն կարդում ուռուցքի ԴՆԹ-ն: Փոխարենը, նրանք սկանավորում են սպիտակուցի փոքրիկ հատվածները կամ պեպտիդները, որոնք պահվում են բջջի մակերեսին HLA մոլեկուլների կողմից: Այս հատվածների ամբողջական հավաքածուն՝ իմունոպեպտիդոմը, գործում է որպես մոլեկուլային պատուհանի ցուցադրություն: Եթե քաղցկեղին հատուկ հատվածը երբեք չի հասնում այդ պատուհանին, նույնիսկ ընդունակ T-բջիջը թիրախ չունի:sciencedirect+1

Օգտագործելով գերզգայուն զանգվածային սպեկտրոմետրիա՝ հետազոտողները պարզել են, որ p53-ը շատ ավելի քիչ տեսանելի է T-բջիջների համար, քան կարող էին ենթադրել գենոմային հաջորդականությունը կամ հաշվողական կանխատեսումները: Ուսումնասիրված 175 կանխատեսված վայրի տիպի p53 պեպտիդային թեկնածուներից միայն հինգն են հուսալիորեն հայտնաբերվել ուռուցքային բջիջների մակերեսին: Քաղցկեղ առաջացնող p53-ի շատ տարածված «թեժ կետային» մուտացիաներ ընկել են այն շրջաններում, որոնք վատ են մշակվել և չեն կարողացել ստեղծել որևէ հայտնաբերելի մակերեսային թիրախ:newswise+1

Թիմը բացահայտել է փախուստի մի քանի լրացուցիչ ուղիներ: Մի դեպքում ERAP1 կոչվող ֆերմենտը ոչնչացրել է հակառակ դեպքում իմունոգեն p53 հատվածը, նախքան այն ցուցադրվելը: ERAP1-ի ջնջումը կամ արգելակումը լաբորատոր փորձերում վերականգնել է T-բջիջների ճանաչումը: Մեկ այլ դեպքում, սովորական p53 R175H մուտացիան արտադրել է պեպտիդ, որը HLA մոլեկուլի հետ կապվել է այնքան թույլ, որ համալիրը եղել է անկայուն և կարճատև, ինչը խաթարել է T-բջիջների կողմից սպանությունը՝ չնայած բարձր զգայուն T-բջջային ընկալիչների առկայությանը:dana-farber+1

Ավելի ուժեղ T-բջիջներից դեպի ավելի լավ թիրախներ

Ներկայիս իմունոթերապիաների մեծ մասը կենտրոնանում է իմունային պատասխանն ուժեղացնելու վրա. անցակետային արգելակիչները թուլացնում են T-բջիջների մոլեկուլային արգելակները, մինչդեռ ինժեներական թերապիաները ապահովում են ակտիվ իմունային բջիջների մեծ քանակություն: Այս հետազոտությունը պնդում է, որ հավասարման մյուս կողմը կարող է նույնքան կարևոր լինել. նախ և առաջ ստիպել քաղցկեղին ցուցադրել ավելի լավ թիրախներ:newswise+1

Առաջարկվող իմունոպեպտիդոմի տեղաշարժի ռազմավարությունը ներառում է ERAP1 արգելակիչներ, փոքր մոլեկուլներ, որոնք փոխում են, թե որ պեպտիդներն են տեղավորվում HLA մոլեկուլների մեջ, և դեղամիջոցներ, որոնք փոխում են ՌՆԹ-ի սփլայսինգը: Եթե դրանք ընտրողաբար հասցվեն ուռուցքներին, նման գործակալները կարող են միաժամանակ բացահայտել բազմաթիվ նոր թիրախներ՝ դժվարացնելով իմունային փախուստը, քան դա լինում է մեկ թիրախային թերապիաների դեպքում:sciencedirect+1

Հետևանքները սառը ուռուցքների համար

Մոտեցումը հատկապես տեղին է ենթաստամոքսային գեղձի, շագանակագեղձի, ձվարանների և գլխուղեղի քաղցկեղի, ինչպես նաև կրծքագեղձի քաղցկեղի իմունոլոգիապես սառը ձևերի համար. ուռուցքների տեսակներ, որոնք մեծապես դիմադրել են անցակետային իմունոթերապիային: Հետազոտողները նախատեսում են իմունոպեպտիդոմը տեղաշարժող դեղամիջոցները համատեղել անցակետային արգելակիչների, թերապևտիկ պատվաստանյութերի կամ ինժեներական T-բջջային թերապիաների հետ, այլ ոչ թե փոխարինել դրանք:oncodaily+1

«Իմունոթերապիան չի կարող հարձակվել այն բանի վրա, ինչը իմունային համակարգը չի կարող տեսնել», — ասել է Ռեյնհերցը: «Եթե մենք կարողանանք դեղաբանորեն փոխել քաղցկեղի ցուցադրած պեպտիդները, մենք կարող ենք ստեղծել այն թիրախները, որոնք անհրաժեշտ են էնդոգեն T-բջիջներին, անցակետային թերապիաներին և ինժեներական T-բջիջներին աշխատելու համար»:newswise