Dana-Farber-ის კვლევა: როგორ მალავს სიმსივნეების ნახევარი თავს იმუნური უჯრედებისგან

Dana-Farber Cancer Institute-ის მიერ ამ კვირაში ჟურნალ Immunity-ში გამოქვეყნებული ახალი კვლევის თანახმად, სიმსივნეებს, რომლებსაც აქვთ p53 სიმსივნის დამთრგუნველი ცილის მუტაციები (რაც ადამიანის ავთვისებიანი სიმსივნეების დაახლოებით ნახევარში გვხვდება), შეუძლიათ ეფექტურად დამალონ ეს მუტაციები იმ იმუნური უჯრედებისგან, რომლებმაც ისინი უნდა გაანადგურონ.newswise+1

კვლევა, რომელსაც ხელმძღვანელობდნენ მეცნიერები, მათ შორის პირველი ავტორი კოჯი ჰარატანი და თანახელმძღვანელები ელის ლ. რეინჰერცი და დევიდ ა. ბარბი, გვთავაზობს კონტრსტრატეგიას, რომელსაც მკვლევარები "იმუნოპეპტიდომის ცვლას" უწოდებენ: წამლების გამოყენება იმის შესაცვლელად, თუ რას აჩვენებს სიმსივნური უჯრედი თავის ზედაპირზე, რაც პოტენციურად იმუნოლოგიურად "ცივ" სიმსივნეებს ისეთებად აქცევს, რომლებსაც იმუნური სისტემა შეუტევს.sciencedirect+1

ხილვადობის პრობლემა

T-უჯრედები სიმსივნის დნმ-ს პირდაპირ არ კითხულობენ. ამის ნაცვლად, ისინი სკანირებენ ცილის პაწაწინა ფრაგმენტებს, ანუ პეპტიდებს, რომლებიც უჯრედის ზედაპირზე HLA მოლეკულების მიერ არის დაჭერილი. ამ ფრაგმენტების სრული კოლექცია, ანუ იმუნოპეპტიდომი, ფუნქციონირებს როგორც მოლეკულური ვიტრინა. თუ სიმსივნისთვის სპეციფიკური ფრაგმენტი არასოდეს აღწევს ამ ვიტრინამდე, მაშინ ყველაზე ქმედუნარიან T-უჯრედსაც კი არ აქვს სამიზნე.sciencedirect+1

ულტრამგრძნობიარე მას-სპექტრომეტრიის გამოყენებით, მკვლევარებმა დაადგინეს, რომ p53 ბევრად ნაკლებად ხილვადია T-უჯრედებისთვის, ვიდრე გენომური სეკვენირება ან კომპიუტერული პროგნოზები მიუთითებდა. ნავარაუდევი 175 ველური ტიპის p53 პეპტიდური კანდიდატიდან მხოლოდ ხუთი იქნა მყარად აღმოჩენილი სიმსივნური უჯრედების ზედაპირზე. ბევრი გავრცელებული სიმსივნის გამომწვევი p53 "ცხელი წერტილის" მუტაცია მოხვდა იმ რეგიონებში, რომლებიც ცუდად იყო დამუშავებული და ვერ წარმოქმნიდა ზედაპირზე რაიმე შესამჩნევ სამიზნეს.newswise+1

გუნდმა დამატებითი გაქცევის რამდენიმე გზა გამოავლინა. ერთ შემთხვევაში, ფერმენტმა, სახელად ERAP1, გაანადგურა p53-ის ფრაგმენტი მანამ, სანამ ის გამოჩნდებოდა. ლაბორატორიულ ექსპერიმენტებში ERAP1-ის წაშლამ ან ინჰიბირებამ აღადგინა T-უჯრედების მიერ ამოცნობა. მეორე შემთხვევაში, გავრცელებულმა p53 R175H მუტაციამ წარმოქმნა პეპტიდი, რომელიც თავის HLA მოლეკულას ისე სუსტად უკავშირდებოდა, რომ კომპლექსი არასტაბილური და ხანმოკლე იყო, რაც ძირს უთხრიდა T-უჯრედების მიერ განადგურებას, მიუხედავად მაღალი მგრძნობელობის T-უჯრედული რეცეპტორების არსებობისა.dana-farber+1

უფრო ძლიერი T-უჯრედებიდან უკეთეს სამიზნეებამდე

ამჟამინდელი იმუნოთერაპიების უმეტესობა ფოკუსირებულია იმუნური პასუხის გაძლიერებაზე: ჩეკპოინტ-ინჰიბიტორები ხსნიან მოლეკულურ მუხრუჭებს T-უჯრედებზე, ხოლო ინჟინრული თერაპიები აწვდიან აქტიური იმუნური უჯრედების დიდ რაოდენობას. ეს კვლევა ამტკიცებს, რომ განტოლების მეორე მხარე შეიძლება არანაკლებ მნიშვნელოვანი იყოს: სიმსივნემ თავიდანვე უნდა აჩვენოს უკეთესი სამიზნეები.newswise+1

შემოთავაზებული იმუნოპეპტიდომის ცვლის სტრატეგია მოიცავს ERAP1 ინჰიბიტორებს, მცირე მოლეკულებს, რომლებიც ცვლიან იმას, თუ რომელი პეპტიდები ერგება HLA მოლეკულებს, და წამლებს, რომლებიც ცვლიან რნმ-ის სპლაისინგს. თუ ასეთი აგენტები შერჩევით მიეწოდება სიმსივნეებს, მათ შეუძლიათ ერთდროულად გამოაჩინონ მრავალი ახალი სამიზნე, რაც გაართულებს იმუნური სისტემისგან თავის დაღწევას, ვიდრე ეს ერთსამიზნიანი თერაპიების შემთხვევაშია.sciencedirect+1

შედეგები ცივი სიმსივნეებისთვის

ეს მიდგომა განსაკუთრებით აქტუალურია პანკრეასის, პროსტატის, საკვერცხის და ტვინის სიმსივნეებისთვის, ასევე ძუძუს კიბოს იმუნოლოგიურად ცივი ფორმებისთვის, ანუ სიმსივნის იმ ტიპებისთვის, რომლებიც დიდწილად ეწინააღმდეგებოდნენ ჩეკპოინტ-იმუნოთერაპიას. მკვლევარები გეგმავენ იმუნოპეპტიდომის შემცვლელი წამლების კომბინირებას ჩეკპოინტ-ინჰიბიტორებთან, თერაპიულ ვაქცინებთან ან ინჟინრულ T-უჯრედულ თერაპიებთან და არა მათ ჩანაცვლებას.oncodaily+1

"იმუნოთერაპიას არ შეუძლია შეუტიოს იმას, რასაც იმუნური სისტემა ვერ ხედავს", – თქვა რეინჰერცმა. "თუ ჩვენ შევძლებთ ფარმაკოლოგიურად შევცვალოთ პეპტიდები, რომლებსაც სიმსივნე აჩვენებს, შესაძლოა შევძლოთ იმ სამიზნეების შექმნა, რომლებიც ენდოგენურ T-უჯრედებს, ჩეკპოინტ-თერაპიებს და ინჟინრულ T-უჯრედებს სჭირდებათ მუშაობისთვის."newswise