Dana-Farberin tutkimus paljastaa, miten puolet syövistä piiloutuu immuunijärjestelmältä

Syövät, joissa on p53-kasvunestäjäproteiinin mutaatioita, esiintyvät noin puolessa kaikista ihmisen pahanlaatuisista kasvaimista. Uuden, tällä viikolla Immunity-lehdessä julkaistun Dana-Farber Cancer Instituten tutkimuksen mukaan nämä syövät pystyvät tehokkaasti piilottamaan mutaationsa niitä tuhoamaan tarkoitetuilta immuunisoluilta.newswise+1

Tutkimusta johtivat muun muassa ensimmäinen kirjoittaja Koji Haratani sekä ohjaavat tutkijat Ellis L. Reinherz ja David A. Barbie. He ehdottavat vastastrategiaa, jota he kutsuvat immunopeptidomin siirtämiseksi: lääkkeiden käyttöä syöpäsolun pinnalla näkyvien tekijöiden muuttamiseksi, mikä voisi mahdollisesti muuttaa immunologisesti kylmät kasvaimet sellaisiksi, joita immuunijärjestelmä voi hyökätä.sciencedirect+1

Näkyvyysongelma

T-solut eivät lue kasvaimen DNA:ta suoraan. Sen sijaan ne skannaavat pieniä proteiinifragmentteja eli peptidejä, joita HLA-molekyylit pitävät solun pinnalla. Näiden fragmenttien kokoelma, immunopeptidomi, toimii molekyylitason näyteikkunana. Jos syöpäspesifinen fragmentti ei koskaan pääse tähän ikkunaan, edes kyvykkäällä T-solulla ei ole kohdetta.sciencedirect+1

Käyttämällä erittäin herkkää massaspektrometriaa tutkijat havaitsivat, että p53 on paljon vähemmän näkyvä T-soluille kuin genomisekvensointi tai laskennalliset ennusteet antaisivat ymmärtää. Tutkituista 175 ennustetusta villityypin p53-peptidiehdokkaasta vain viisi havaittiin selvästi kasvainten pinnalta. Monet yleiset syöpää aiheuttavat p53-mutaatiot sijaitsivat alueilla, joita prosessoitiin huonosti, eivätkä ne tuottaneet havaittavia pintakohteita.newswise+1

Tutkijaryhmä tunnisti useita muita pakoreittejä. Eräässä tapauksessa ERAP1-niminen entsyymi tuhosi muuten immunogeenisen p53-fragmentin ennen kuin se ehti näkyä pinnalla. ERAP1:n poistaminen tai estäminen palautti T-solujen tunnistuskyvyn laboratoriotesteissä. Toisessa tapauksessa yleinen p53 R175H -mutaatio tuotti peptidin, joka sitoutui HLA-molekyyliin niin heikosti, että kompleksi oli epävakaa ja lyhytikäinen, mikä esti T-solujen tappajavaikutuksen erittäin herkkien T-solureseptorien läsnäolosta huolimatta.dana-farber+1

Vahvemmista T-soluista parempiin kohteisiin

Useimmat nykyiset immunoterapiat keskittyvät immuunivasteen vahvistamiseen: tarkistuspiste-estäjät vapauttavat T-solujen molekyylijarrut, kun taas muokatut hoidot tarjoavat suuria määriä aktiivisia immuunisoluja. Tämä tutkimus väittää, että yhtälön toinen puoli voi olla yhtä tärkeä: saada syöpä näyttämään parempia kohteita alun perinkin.newswise+1

Ehdotettu immunopeptidomin siirtostrategia sisältää ERAP1-estäjiä, pieniä molekyylejä, jotka muuttavat sitä, mitkä peptidit sopivat HLA-molekyyleihin, sekä lääkkeitä, jotka muuttavat RNA:n silmukointia. Jos näitä aineita toimitetaan valikoivasti kasvaimiin, ne voisivat paljastaa useita uusia kohteita samanaikaisesti, mikä tekisi immuunijärjestelmän pakenemisesta vaikeampaa kuin yksittäisiin kohteisiin kohdistuvissa hoidoissa.sciencedirect+1

Vaikutukset kylmiin kasvaimiin

Lähestymistapa on erityisen merkityksellinen haima-, eturauhas-, munasarja- ja aivosyöpien sekä immunologisesti kylmien rintasyöpien kohdalla, eli kasvaintyyppien, jotka ovat pitkälti vastustaneet tarkistuspiste-immunoterapiaa. Tutkijat visioivat immunopeptidomia siirtävien lääkkeiden yhdistämistä tarkistuspiste-estäjiin, terapeuttisiin rokotteisiin tai muokattuihin T-soluhoitoihin niiden korvaamisen sijaan.oncodaily+1

"Immunoterapia ei voi hyökätä sitä vastaan, mitä immuunijärjestelmä ei näe", Reinherz sanoi. "Jos voimme farmakologisesti muuttaa syövän näyttämiä peptidejä, saatamme pystyä luomaan kohteita, joita endogeeniset T-solut, tarkistuspistehoidot ja muokatut T-solut tarvitsevat toimiakseen."newswise