Des modifications génétiques rendent les cellules CAR-T efficaces contre les tumeurs solides

Des scientifiques des Gladstone Institutes et de l'université de Californie à San Francisco (UCSF) ont identifié deux modifications génétiques qui rendent les cellules CAR-T nettement plus efficaces contre les tumeurs solides, un obstacle de longue date en immunothérapie du cancer. Ces résultats, publiés dans Nature le 12 août, représentent le premier criblage CRISPR à l'échelle du génome réalisé sur des lymphocytes T humains chez des animaux vivants.medicalxpress+1

Une plateforme qui change la donne

La thérapie par cellules CAR-T s'est révélée salvatrice contre les cancers du sang comme la leucémie et le lymphome, mais les tumeurs solides, notamment les cancers du poumon, du pancréas et de l'ovaire, y ont largement résisté. L'environnement tumoral hostile réprime et exclut les cellules immunitaires génétiquement modifiées avant qu'elles ne puissent agir.medicalxpress

La avancée découle d'une nouvelle méthode de criblage mise au point par le chercheur postdoctoral Qi Liu et l'auteure principale Julia Carnevale. En modifiant les cellules tumorales pour qu'elles affichent un signal attirant les lymphocytes T, l'équipe a pu récupérer des millions de lymphocytes T humains dans chaque tumeur chez la souris, soit bien plus que ce que permettaient les méthodes précédentes, rendant pour la première fois techniquement réalisables des criblages à l'échelle du génome.gladstone+1

Deux gènes, une combinaison puissante

Parmi près de 20 000 gènes testés, deux se sont distingués. La suppression de P2RY8 a permis aux lymphocytes T d'envahir les tumeurs en plus grand nombre en désactivant un frein moléculaire qui limite normalement le trafic des cellules immunitaires. La suppression de GNAS, qui sert de hub central pour traiter les signaux d'inhibition émis par l'environnement tumoral, a permis aux lymphocytes T de maintenir leur activité anti-cancéreuse et de produire des niveaux plus élevés d'interféron gamma.biorxiv+1

"Ce que nous avons découvert, c'est que bon nombre de ces interrupteurs d'arrêt passent par un seul circuit partagé, et que désactiver GNAS permet aux lymphocytes T de cesser d'écouter tous ces signaux à la fois", a déclaré Qi Liu.medicalxpress

Les cellules CAR-T dépourvues de GNAS ont fait réduire les tumeurs dans plusieurs modèles murins, notamment le mélanome, le cancer du poumon, le cancer du pancréas, l'adénocarcinome œso-gastrique et le sarcome utérin. La combinaison des deux modifications a produit des résultats encore plus probants: à une très faible dose de cellules CAR-T, deux tiers des souris d'un modèle de cancer du poumon étaient libérées de leur tumeur à la fin de l'étude, contre aucune chez celles ayant reçu des lymphocytes T témoins.biorxiv+1

Vers des essais cliniques

Ces modifications ont également fonctionné sur des lymphocytes T issus de patients atteints d'un cancer de l'ovaire ou d'un mélanome. Les souris suivies pendant plus de six mois après la disparition de la tumeur n'ont présenté aucun effet secondaire à long terme, et les cellules modifiées semblaient normales en dehors de l'environnement tumoral.medicalxpress

"Nous disposons désormais d'un moyen de réaliser ces criblages sur l'ensemble du génome chez un animal vivant, et cela change ce que nous pouvons découvrir", a déclaré Alex Marson, directeur de l'Institut de génomique immunologique Gladstone-UCSF. "Nous pensons que cela élargit fondamentalement le champ des possibles pour le développement de la prochaine génération de thérapies cellulaires."gladstone+1