Genredigering gör CAR-T-celler effektiva mot solida tumörer

Forskare vid Gladstone Institutes och UC San Francisco har identifierat två genredigeringar som gör CAR-T-celler betydligt mer effektiva mot solida tumörer, vilket länge varit ett hinder inom cancerimmunoterapi. Resultaten, som publicerades i Nature den 12 augusti, utgör den första genomtäckande CRISPR-screeningen som utförts på mänskliga T-celler inuti levande djur.medicalxpress+1

En plattform som förändrar spelplanen

CAR-T-cellterapi har visat sig vara livsavgörande för blodcancerformer som leukemi och lymfom, men solida tumörer, däribland lung-, bukspottkörtel- och äggstockscancer, har i hög grad stått emot metoden. Den fientliga tumörmiljön dämpar och stänger ute de modifierade immuncellerna innan de hinner utföra sitt arbete.medicalxpress

Genombrottet kom från en ny screeningmetod utvecklad av postdoktoranden Qi Liu och seniorförfattaren Julia Carnevale. Genom att modifiera tumörceller så att de visar en signal som lockar till sig T-celler kunde teamet återvinna miljontals mänskliga T-celler från varje tumör hos möss, långt mer än vad tidigare metoder tillät. Det gjorde genomtäckande screenar statistiskt genomförbara för första gången.gladstone+1

Två gener, en kraftfull kombination

Bland nästan 20 000 testade gener stack två ut. Att ta bort P2RY8 gjorde det möjligt för T-celler att strömma in i tumörer i större antal genom att inaktivera en molekylär broms som normalt begränsar immuncellers förflyttning. Att ta bort GNAS, som fungerar som en central nav för att bearbeta hämmande signaler från tumörmiljön, gjorde att T-cellerna kunde bibehålla sin cancerbekämpande aktivitet och producera högre nivåer av interferon-gamma.biorxiv+1

"Det vi fann var att många av dessa avstängningsknappar går via samma krets, och genom att inaktivera GNAS slutade T-cellerna att lyssna på samtliga samtidigt", sade Liu.medicalxpress

CAR-T-celler som saknade GNAS fick tumörer att krympa i flera musmodeller, inklusive melanom, lungcancer, bukspottkörtelcancer, gastroesofagealt adenokarcinom och livmodersarkom. Kombinerades båda redigeringarna uppnåddes ännu bättre resultat: vid en mycket låg dos CAR-T-celler var två tredjedelar av mössen i en lungcancermodell tumörfria vid studiens slut, jämfört med ingen av dem som fick kontrollredigerade T-celler.biorxiv+1

Vägen till kliniken

Redigeringarna fungerade också i T-celler från patienter med äggstockscancer och melanom. Möss som följdes i mer än sex månader efter att tumörerna försvunnit visade inga långsiktiga biverkningar, och de redigerade cellerna såg normala ut utanför tumörmiljön.medicalxpress

"Vi har nu ett sätt att köra dessa screenar över hela genomet i ett levande djur, och det förändrar vad vi kan upptäcka", sade Alex Marson, direktör för Gladstone-UCSF Institute of Genomic Immunology. "Vi tror att det i grunden utökar vad som är möjligt för att utveckla nästa generations cellterapier."gladstone+1