Γονιδιακές τροποποιήσεις καθιστούν τα κύτταρα CAR-T αποτελεσματικά κατά των συμπαγών όγκων

Οι επιστήμονες στα Gladstone Institutes και το UC San Francisco εντόπισαν δύο γονιδιακές τροποποιήσεις που καθιστούν τα κύτταρα CAR-T πολύ πιο αποτελεσματικά έναντι των συμπαγών όγκων, ένα διαχρονικό εμπόδιο στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου. Τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν στο Nature στις 12 Αυγούστου, αντιπροσωπεύουν την πρώτη γονιδιωματική σάρωση CRISPR που πραγματοποιείται σε ανθρώπινα T-κύτταρα εντός ζώντων οργανισμών.medicalxpress+1

Μια πλατφόρμα που αλλάζει τα δεδομένα

Η κυτταρική θεραπεία CAR-T έχει αποδειχθεί σωτήρια για καρκίνους του αίματος, όπως η λευχαιμία και το λέμφωμα, αλλά οι συμπαγείς όγκοι, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του πνεύμονα, του παγκρέατος και των ωοθηκών, έχουν αντισταθεί σε μεγάλο βαθμό σε αυτή την προσέγγιση. Το εχθρικό μικροπεριβάλλον του όγκου καταστέλλει και αποκλείει τα τροποποιημένα ανοσοκύτταρα πριν προλάβουν να δράσουν.medicalxpress

Η εξέλιξη αυτή προήλθε από μια νέα μέθοδο σάρωσης που ανέπτυξαν ο μεταδιδακτορικός ερευνητής Qi Liu και η επικεφαλής συγγραφέας Julia Carnevale. Τροποποιώντας τα κύτταρα των όγκων ώστε να εμφανίζουν ένα σήμα που προσελκύει τα T-κύτταρα, η ομάδα μπόρεσε να ανακτήσει εκατομμύρια ανθρώπινα T-κύτταρα από κάθε όγκο σε ποντίκια, πολύ περισσότερα από όσα επέτρεπαν οι προηγούμενες μέθοδοι, καθιστώντας τις σαρώσεις σε γονιδιωματική κλίμακα στατιστικά εφικτές για πρώτη φορά.gladstone+1

Δύο γονίδια, ένας ισχυρός συνδυασμός

Μεταξύ σχεδόν 20.000 γονιδίων που δοκιμάστηκαν, δύο ξεχώρισαν. Η αφαίρεση του P2RY8 επέτρεψε στα T-κύτταρα να εισρεύσουν στους όγκους σε μεγαλύτερους αριθμούς, απενεργοποιώντας ένα μοριακό φρένο που φυσιολογικά περιορίζει τη μετακίνηση των ανοσοκυττάρων. Η αφαίρεση του GNAS, το οποίο λειτουργεί ως κεντρικός κόμβος για την επεξεργασία κατασταλτικών σημάτων από το περιβάλλον του όγκου, επέτρεψε στα T-κύτταρα να διατηρήσουν την αντικαρκινική τους δραστηριότητα και να παράγουν υψηλότερα επίπεδα ιντερφερόνης-γάμμα.biorxiv+1

«Αυτό που ανακαλύψαμε είναι ότι πολλοί από αυτούς τους διακόπτες απενεργοποίησης περνούν μέσα από ένα κοινό κύκλωμα, και η απενεργοποίηση του GNAS επέτρεψε στα T-κύτταρα να σταματήσουν να ακούν όλους αυτούς ταυτόχρονα», δήλωσε ο Liu.medicalxpress

Τα κύτταρα CAR-T χωρίς το GNAS συρρίκνωσαν όγκους σε πολλαπλά μοντέλα ποντικών, συμπεριλαμβανομένου του μελανώματος, του καρκίνου του πνεύμονα, του καρκίνου του παγκρέατος, του γαστροοισοφαγικού αδενοκαρκινώματος και του σαρκώματος της μήτρας. Ο συνδυασμός και των δύο τροποποιήσεων απέδωσε ακόμη μεγαλύτερα αποτελέσματα: σε πολύ χαμηλή δόση κυττάρων CAR-T, τα δύο τρίτα των ποντικών σε ένα μοντέλο καρκίνου του πνεύμονα δεν είχαν όγκους στο τέλος της μελέτης, σε σύγκριση με κανένα από εκείνα που έλαβαν T-κύτταρα ελέγχου.biorxiv+1

Δρόμος προς την κλινική εφαρμογή

Οι τροποποιήσεις λειτούργησαν επίσης σε T-κύτταρα προερχόμενα από ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών και μελάνωμα. Τα ποντίκια που παρακολουθήθηκαν για περισσότερους από έξι μήνες μετά την εξάλειψη του όγκου δεν παρουσίασαν μακροπρόθεσμες παρενέργειες, και τα τροποποιημένα κύτταρα φάνηκαν φυσιολογικά έξω από το περιβάλλον του όγκου.medicalxpress

«Έχουμε πλέον έναν τρόπο να πραγματοποιούμε αυτές τις σαρώσεις σε ολόκληρο το γονιδίωμα μέσα σε ένα ζωντανό ζώο, και αυτό αλλάζει αυτά που μπορούμε να ανακαλύψουμε», δήλωσε ο Alex Marson, διευθυντής του Ινστιτούτου Γονιδιωματικής Ανοσολογίας Gladstone-UCSF. «Πιστεύουμε ότι διευρύνει θεμελιωδώς τις δυνατότητες για την ανάπτυξη της επόμενης γενιάς κυτταρικών θεραπειών».gladstone+1