გენური რედაქტირება CAR-T უჯრედებს მკვრივი სიმსივნეების წინააღმდეგ ეფექტურს ხდის

Gladstone Institutes-ისა და სან-ფრანცისკოს კალიფორნიის უნივერსიტეტის (UCSF) მეცნიერებმა გამოავლინეს ორი გენეტიკური ცვლილება, რომლებიც CAR-T უჯრედებს მკვრივი სიმსივნეების წინააღმდეგ ბევრად ეფექტურს ხდის, რაც კიბოს იმუნოთერაპიაში დიდი ხნის ბარიერს წარმოადგენდა. 12 აგვისტოს ჟურნალ Nature-ში გამოქვეყნებული მიგნებები ცოცხალ ორგანიზმებში ადამიანის T-უჯრედებზე ჩატარებულ პირველ მთლიანი გენომის CRISPR-სკრინინგს წარმოადგენს.medicalxpress+1

პლატფორმა, რომელიც თამაშის წესებს ცვლის

CAR-T უჯრედული თერაპია სიცოცხლის გადამჩენი აღმოჩნდა სისხლის კიბოს ისეთი ფორმებისთვის, როგორებიცაა ლეიკემია და ლიმფომა, თუმცა მკვრივი სიმსივნეები, მათ შორის ფილტვის, პანკრეასისა და საკვერცხის კიბო, ამ მიდგომას ძირითადად წინააღმდეგობას უწევდნენ. სიმსივნის აგრესიული მიკროგარემო თრგუნავს და ბლოკავს ინჟინერიით მიღებულ იმუნურ უჯრედებს სანამ ისინი თავიანთი ფუნქციის შესრულებას შეძლებენ.medicalxpress

გარღვევა მოჰყვა სკრინინგის ახალ მეთოდს, რომელიც პოსტდოქტორანტმა მკვლევარმა ცი ლიუმ და უფროსმა ავტორმა ჯულია კარნევალემ შეიმუშავეს. სიმსივნური უჯრედების იმგვარი ინჟინერიით, რომ მათ გამოეყოთ T-უჯრედების მიმზიდველი სიგნალი, გუნდმა თაგვების თითოეული სიმსივნიდან მილიონობით ადამიანის T-უჯრედის ამოღება შეძლო, რაც ბევრად აღემატება წინა მეთოდების შესაძლებლობებს და გენომის მასშტაბის სკრინინგს სტატისტიკურად პირველად ხდის შესაძლებელს.gladstone+1

ორი გენი, ერთი ძლიერი კომბინაცია

ტესტირებულ თითქმის 20,000 გენს შორის ორი განსაკუთრებით გამოირჩეოდა. P2RY8-ის ამოღებამ T-უჯრედებს საშუალება მისცა სიმსივნეებში დიდი რაოდენობით შეღწეულიყვნენ მოლეკულური მუხრუჭის გათიშვის გზით, რომელიც ჩვეულებრივ ზღუდავს იმუნური უჯრედების გადაადგილებას. GNAS-ის ამოღებამ, რომელიც სიმსივნური გარემოდან სუპრესიული სიგნალების დამუშავების ცენტრალურ კვანძს წარმოადგენს, T-უჯრედებს საშუალება მისცა შეენაჩუნებინათ კიბოსთან ბრძოლის უნარი და ინტერფერონ-გამას უფრო მაღალი დონე ეწარმოებინათ.biorxiv+1

"ჩვენ აღმოვაჩინეთ, რომ ეს გათიშვის სიგნალები ერთ საერთო ჯაჭვზე გადის და GNAS-ის გათიშვამ T-უჯრედებს საშუალება მისცა, ყველა ამ სიგნალისთვის ერთდროულად შეეწყვიტათ სმენა," თქვა ლიუმ.medicalxpress

GNAS-ის გარეშე დარჩენილმა CAR-T უჯრედებმა სიმსივნეები შეამცირეს თაგვების მრავალ მოდელში, მათ შორის მელანომის, ფილტვის კიბოს, პანკრეასის კიბოს, გასტროეზოფაგური ადენოკარცინომისა და საშვილოსნოს სარკომის დროს. ორივე ცვლილების კომბინაციამ კიდევ უფრო უკეთესი შედეგი გამოიღო: CAR-T უჯრედების ძალიან დაბალი დოზითაც კი, ფილტვის კიბოს მოდელში თაგვების ორ მესამედს კვლევის ბოლოს სიმსივნე აღარ აღენიშნებოდა, იმ თაგვებისგან განსხვავებით, რომლებმაც საკონტროლო რედაქტირების T-უჯრედები მიიღეს.biorxiv+1

კლინიკისკენ მიმავალი გზა

რედაქტირებამ ასევე იმუშავა საკვერცხის კიბოსა და მელანომის მქონე პაციენტებისგან მიღებულ T-უჯრედებში. თაგვებს, რომლებსაც სიმსივნის გაქრობის შემდეგ ექვს თვეზე მეტი ხნის განმავლობაში აკვირდებოდნენ, ხანგრძლივი გვერდითი ეფექტები არ გამოვლენიათ, ხოლო რედაქტირებული უჯრედები სიმსივნური გარემოს გარეთ ნორმალურად გამოიყურებოდნენ.medicalxpress

"ახლა ჩვენ გვაქვს გზა, ჩავატაროთ ეს სკრინინგი მთლიან გენომზე ცოცხალი ორგანიზმის შიგნით, და ეს ცვლის იმას, რისი აღმოჩენაც შეგვიძლია," განაცხადა ალექს მარსონმა, გლადსტონ-UCSF-ის გენომიური იმუნოლოგიის ინსტიტუტის დირექტორმა. "მიგვაჩნია, რომ ეს ფუნდამენტურად აფართოებს უჯრედული თერაპიის ახალი თაობის შემუშავების შესაძლებლობებს."gladstone+1