Geenimuokkaukset tekevät CAR-T-soluista tehokkaita kiinteitä kasvaimia vastaan

Gladstone Institutes -instituutin ja San Franciscon kalifornianyliopiston (UCSF) tutkijat ovat tunnistaneet kaksi geenimuokkausta, jotka tekevät CAR-T-soluista huomattavasti tehokkaampia kiinteitä kasvaimia vastaan. Tämä on ollut pitkään syövän immunoterapian suuri haaste. Nature-lehdessä 12. elokuuta julkaistut tulokset edustavat ensimmäistä elävissä eläimissä ihmisen T-soluille tehtyä koko genomikattavaa CRISPR-seulontaa.medicalxpress+1

Pelikenttää muuttava alusta

CAR-T-soluterapia on osoittautunut hengenpelastavaksi verisyövissä, kuten leukemiassa ja lymfoomassa, mutta kiinteät kasvaimet, kuten keuhko-, haima- ja munasarjasyövät, ovat pääosin vastustaneet hoitoa. Kasvaimen vihamielinen mikroympäristö vaimentaa ja sulkee muokatut immuunisolut ulkopuolelle ennen kuin ne ehtivät toimia.medicalxpress

Läpimurto perustuu tutkijatohtori Qi Liun ja vanhemman tutkijan Julia Carnevalen kehittämään uuteen seulontamenetelmään. Muokkaamalla kasvoinsolukkoa ilmentämään T-soluja houkuttelevaa signaalia tiimi onnistui keräämään miljoonia ihmisen T-soluja jokaisesta hiiren kasvaimesta. Määrä on huomattavasti suurempi kuin aiemmilla menetelmillä, mikä teki koko genomin laajuisista seulonnoista tilastollisesti mahdollisia ensimmäistä kertaa.gladstone+1

Kaksi geeniä, yksi tehokas yhdistelmä

Lähes 20 000 testatun geenin joukosta erottui kaksi. P2RY8-geenin poistaminen antoi T-solujen tunkeutua kasvaimiin suurempina määrinä poistamalla käytöstä molekulaarisen jarrun, joka normaalisti rajoittaa immuunisolujen liikkumista. GNAS-geenin poistaminen, joka toimii keskeisenä keskuksena kasvainympäristön vaimentavien signaalien käsittelyssä, mahdollisti T-solujen säilyttää syöpää taistelevan aktiivisuutensa ja tuottaa enemmän interferoni-gammaa.biorxiv+1

"Havaitsimme, että monet näistä sammutuskytkimistä toimivat yhden yhteisen piirin kautta. GNAS-geenin poistaminen käytöstä sai T-solut lakkaamaan reagoimasta niihin kaikkiin kerralla", Liu sanoi.medicalxpress

GNAS-geeniä vailla olevat CAR-T-solut pienensivät kasvaimia useissa hiimalleissa, mukaan lukien melanoomassa, keuhkosyövässä, haimasyövässä, ruokatorven ja vatsan adenokarsinoomassa sekä kohtusarkoomassa. Molempien muokkausten yhdistäminen toi vielä parempia tuloksia: erittäin pienellä CAR-T-soluannoksella kaksi kolmasosaa keuhkosyöpämallin hiiristä oli täysin terveitä tutkimuksen lopussa, kun taas verrokkisoluja saaneista hiiristä yksikään ei parantunut.biorxiv+1

Tie kliinisiin kokeisiin

Muokkaukset toimivat myös munasarjasyöpää ja melanoomaa sairastavien potilaiden T-soluissa. Hiirillä, joita seurattiin yli kuusi kuukautta kasvaimen häviämisen jälkeen, ei havaittu pitkäaikaisia sivuvaikutuksia, ja muokatut solut vaikuttivat normaaleilta kasvainympäristön ulkopuolella.medicalxpress

"Meillä on nyt keino toteuttaa näitä koko genomin seulontoja elävässä eläimessä, ja se muuttaa sen, mitä voimme löytää", sanoi Gladstone-UCSF Institute of Genomic Immunology -instituutin johtaja Alex Marson. "Uskomme tämän laajentavan perustavanlaatuisesti sitä, mikä on mahdollista seuraavan sukupolven soluterapioiden kehittämisessä."gladstone+1