Գենային խմբագրումները CAR-T բջիջները դարձնում են արդյունավետ պինդ ուռուցքների դեմ

Gladstone Institutes-ի և Սան Ֆրանցիսկոյի Կալիֆոռնիայի համալսարանի (UC San Francisco) գիտնականները հայտնաբերել են երկու գենետիկական խմբագրումներ, որոնք CAR-T բջիջներն անհամեմատ ավելի արդյունավետ են դարձնում պինդ ուռուցքների դեմ, ինչը քաղցկեղի իմունաթերապիայի հին խոչընդոտներից էր: Nature ամսագրում օգոստոսի 12-ին հրապարակված հետազոտությունը ներկայացնում է կենդանի օրգանիզմների ներսում մարդու T-բջիջներում իրականացված առաջին համագենոմային CRISPR սկրինինգը:medicalxpress+1

Խաղի կանոնները փոխող հարթակ

CAR-T բջջային թերապիան փրկարար է եղել արյան քաղցկեղների, օրինակ՝ լեյկեմիայի և լիմֆոմայի դեպքում, սակայն պինդ ուռուցքները, այդ թվում՝ թոքի, ենթաստամոքսային գեղձի և ձվարանի քաղցկեղները, մեծ մասամբ դիմադրել են այս մոտեցմանը: Ուռուցքի թշնամական միկրոմիջավայրը ճնշում և դուրս է մղում ինժեներական իմունային բջիջները, նախքան դրանք կկարողանան կատարել իրենց աշխատանքը:medicalxpress

Բեկումը տեղի ունեցավ հետդոկտորանտ Ցի Լիուի և ավագ հեղինակ Ջուլիա Կարնևալեի մշակած սկրինինգային նոր մեթոդի շնորհիվ: Ուռուցքային բջիջները ձևափոխելով այնպես, որ դրանք ցուցադրեն T-բջիջները ձգող ազդանշան, թիմին հաջողվեց մկների յուրաքանչյուր ուռուցքից կորզել միլիոնավոր մարդկային T-բջիջներ, ինչը շատ ավելին է, քան թույլ էին տալիս նախկին մեթոդները, և առաջին անգամ վիճակագրորեն հնարավոր դարձրեց համագենոմային սկրինինգները:gladstone+1

Երկու գեն, մեկ հզոր զուգակցում

Փորձարկված շուրջ 20,000 գեների շարքում առանձնացան երկուսը: P2RY8-ի հեռացումը թույլ տվեց T-բջիջներին մեծ քանակությամբ թափանցել ուռուցքների մեջ՝ անջատելով մոլեկուլային արգելակը, որը սովորաբար սահմանափակում է իմունային բջիջների տեղաշարժը: GNAS-ի հեռացումը, որը գործում է որպես ուռուցքային միջավայրից եկող ճնշող ազդանշանների մշակման կենտրոնական հանգույց, T-բջիջներին հնարավորություն տվեց պահպանել քաղցկեղի դեմ պայքարելու իրենց ակտիվությունը և արտադրել ինտերֆերոն-գամմայի ավելի բարձր մակարդակ:biorxiv+1

«Մենք պարզեցինք, որ այդ անջատիչներից շատերն աշխատում են մեկ ընդհանուր շղթայով, և GNAS-ի ապաակտիվացումը T-բջիջներին թույլ տվեց միանգամից դադարել արձագանքել դրանց բոլորին», ասել է Լիուն:medicalxpress

GNAS-ից զուրկ CAR-T բջիջները փոքրացրել են ուռուցքները մկների բազմաթիվ մոդելներում, այդ թվում՝ մելանոմայի, թոքի քաղցկեղի, ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի, ստամոքս-կերակրափողային ադենոկարցինոմայի և արգանդի սարկոմայի դեպքում: Երկու խմբագրումների զուգակցումը տվել է էլ ավելի տպավորիչ արդյունքներ. CAR-T բջիջների շատ ցածր դոզայի դեպքում թոքի քաղցկեղի մոդելում մկների երկու երրորդը հետազոտության ավարտին լիովին ազատվել է ուռուցքներից, մինչդեռ ստուգիչ խմբագրմամբ T-բջիջներ ստացած մկներից և ոչ մեկի մոտ նման արդյունք չի գրանցվել:biorxiv+1

Ուղի դեպի կլինիկական պրակտիկա

Խմբագրումները գործել են նաև ձվարանի քաղցկեղով և մելանոմայով պացիենտներից վերցված T-բջիջներում: Ուռուցքի վերացումից հետո ավելի քան վեց ամիս հետևված մկների մոտ երկարաժամկետ կողմնակի ազդեցություններ չեն նկատվել, իսկ խմբագրված բջիջները սովորական տեսք են ունեցել ուռուցքային միջավայրից դուրս:medicalxpress

«Այժմ մենք ունենք կենդանի օրգանիզմի ներսում ամբողջ գենոմով մեկ այս սկրինինգներն անցկացնելու եղանակ, և դա փոխում է մեր բացահայտումների հնարավորությունները», ասել է Gladstone-ի և UCSF-ի Գենոմային իմունոլոգիայի ինստիտուտի տնօրեն Ալեքս Մարսոնը: «Կարծում ենք, սա հիմնովին ընդլայնում է բջջային թերապիաների հաջորդ սերունդը մշակելու հնարավորությունները»:gladstone+1