Gen düzenlemesi CAR-T hücrelerini katı tümörlere karşı etkili kılıyor

Gladstone Enstitüleri ve UC San Francisco'daki bilim insanları, kanser immünoterapisinde uzun süredir devam eden bir engeli aşarak CAR-T hücrelerini katı tümörlere karşı çok daha etkili hale getiren iki genetik düzenleme tespit etti. Nature dergisinde 12 Ağustos'ta yayımlanan bulgular, canlı hayvanların içindeki insan T hücrelerinde yürütülen ilk genom çapındaki CRISPR taramasını temsil ediyor.medicalxpress+1

Dengeleri Değiştiren Bir Platform

CAR-T hücresi tedavisi lösemi ve lenfoma gibi kan kanserlerinde hayat kurtarıcı olduğunu kanıtladı, ancak akciğer, pankreas ve yumurtalık kanserleri dahil katı tümörler bu yaklaşıma büyük ölçüde direndi. Düşmanca tümör mikroçevresi, mühendislik ürünü bağışıklık hücrelerini işlerini yapamadan baskılıyor ve dışarıda bırakıyor.medicalxpress

Çığır açan gelişme, doktora sonrası araştırmacı Qi Liu ve kıdemli yazar Julia Carnevale tarafından geliştirilen yeni bir tarama yöntemiyle elde edildi. Tümör hücrelerini T hücrelerini çeken bir sinyal sergileyecek şekilde mühendislikten geçiren ekip, farelerdeki her tümörden milyonlarca insan T hücresi elde etmeyi başardı. Bu miktar önceki yöntemlerin izin verdiğinden çok daha fazlaydı ve genom ölçeğindeki taramaları istatistiksel olarak ilk kez mümkün kıldı.gladstone+1

İki Gen, Güçlü Bir Kombinasyon

Test edilen yaklaşık 20.000 gen arasında ikisi öne çıktı. P2RY8 geninin çıkarılması, normalde bağışıklık hücresi trafiğini kısıtlayan moleküler bir freni devre dışı bırakarak T hücrelerinin tümörlere daha büyük sayılarda akın etmesini sağladı. Tümör çevresinden gelen baskılayıcı sinyalleri işlemek için merkezi bir merkez görevi gören GNAS geninin çıkarılması ise T hücrelerinin kanserle mücadele faaliyetlerini sürdürmelerine ve daha yüksek seviyelerde interferon-gamma üretmelerine olanak tanıdı.biorxiv+1

"Bulduğumuz şey, bu kapatma düğmelerinin çoğunun ortak bir devre üzerinden çalıştığıydı ve GNAS'ı devre dışı bırakmak, T hücrelerinin hepsini aynı anda dinlemeyi bırakmasını sağladı" dedi Liu.medicalxpress

GNAS geni bulunmayan CAR-T hücreleri: melanom, akciğer kanseri, pankreas kanseri, gastroözofageal adenokarsinom ve uterus sarkomu dahil olmak üzere birden fazla fare modelinde tümörleri küçülttü. Her iki düzenlemenin birleştirilmesi daha da büyük sonuçlar verdi: Çok düşük bir CAR-T hücresi dozunda, akciğer kanseri modelindeki farelerin üçte ikisi çalışmanın sonunda tümörden arınmış durumdaydı, ancak kontrol amaçlı düzenlenmiş T hücreleri verilen farelerin hiçbirinde bu durum görülmedi.biorxiv+1

Kliniğe Giden Yol

Bu düzenlemeler yumurtalık kanseri ve melanom hastalarından alınan T hücrelerinde de işe yaradı. Tümör temizlendikten sonra altı aydan fazla takip edilen farelerde uzun vadeli hiçbir yan etki görülmedi ve düzenlenmiş hücreler tümör çevresi dışında normal göründü.medicalxpress

"Artık bu taramaları canlı bir hayvanın içinde tüm genom boyunca yapmanın bir yoluna sahibiz ve bu durum keşfedebileceklerimizi değiştiriyor" dedi Gladstone-UCSF Genomik İmmünoloji Enstitüsü Direktörü Alex Marson. "Bunun, yeni nesil hücre tedavileri geliştirmek için nelerin mümkün olduğunu kökten genişlettiğini düşünüyoruz."gladstone+1