Gensprak gjør CAR-T-celler effektive mot solide svulster

Forskere ved Gladstone Institutes og UC San Francisco har identifisert to genredigeringer som gjør CAR-T-celler betydelig mer effektive mot solide svulster, en langvarig hindring innen kreftimmunterapi. Funnene, som ble publisert i Nature 12. august, representerer den første genomdekkende CRISPR-screeningen utført på menneskelige T-celler inne i levende dyr.medicalxpress+1

En plattform som endrer spillet

CAR-T-celleterapi har vist seg å være livreddende for blodkreftformer som leukemi og lymfom, men solide svulster, inkludert lunge-, bukspyttkjertel- og eggstokkreft, har i stor grad motstått metoden. Det fiendtlige svulstmiljøet undertrykker og utelukker de modifiserte immuncellene før de rekker å gjøre jobben sin.medicalxpress

Gjennombruddet kom fra en ny screeningmetode utviklet av postdoktor Qi Liu og seniorforfatter Julia Carnevale. Ved å genmodifisere svulstceller til å vise et signal som tiltrekker seg T-celler, klarte teamet å hente ut millioner av menneskelige T-celler fra hver svulst hos mus, langt mer enn tidligere metoder tillot. Dette gjorde genomdekkende screeninger statistisk gjennomførbare for første gang.gladstone+1

To gener, én kraftfull kombinasjon

Blant nesten 20 000 testede gener var det to som skilte seg ut. Fjerning av P2RY8 gjorde det mulig for T-celler å strømme inn i svulster i større antall ved å deaktivere en molekylær brems som vanligvis begrenser transporten av immunceller. Fjerning av GNAS, som fungerer som et sentralt knutepunkt for å behandle undertrykkende signaler fra svulstmiljøet, gjorde det mulig for T-celler å opprettholde sin kreftbekjempende aktivitet og produsere høyere nivåer av interferon-gamma.biorxiv+1

"Det vi fant ut var at mange av disse av-bryterne går gjennom én felles krets, og ved å deaktivere GNAS sluttet T-cellene å lytte til alle sammen på en gang," sa Liu.medicalxpress

CAR-T-celler som manglet GNAS fikk svulster til å krympe i flere musemodeller, inkludert føflekkreft, lungekreft, bukspyttkjertelkreft, mage- og spiserørskreft og livmorsarkom. Å kombinere begge redigeringene ga enda bedre resultater: Ved en svært lav dose CAR-T-celler var to tredjedeler av musene i en lungekreftmodell kreftfrie ved studiens slutt, sammenlignet med ingen av dem som fikk kontrollredigerte T-celler.biorxiv+1

Veien til klinikken

Redigeringene fungerte også i T-celler hentet fra pasienter med eggstokkreft og føflekkreft. Mus som ble fulgt i mer enn seks måneder etter at svulstene var borte, viste ingen langsiktige bivirkninger, og de redigerte cellene fremsto som normale utenfor svulstmiljøet.medicalxpress

"Vi har nå en måte å kjøre disse screeningene på tvers av hele genomet i et levende dyr, og det endrer hva vi kan oppdage," sa Alex Marson, direktør for Gladstone-UCSF Institute of Genomic Immunology. "Vi tror det i grunnleggende grad utvider hva som er mulig for å utvikle neste generasjon celleterapier."gladstone+1