Genové úpravy zvyšují účinnost CAR-T buněk proti solidním nádorům

Vědci z Gladstone Institutes a Kalifornské univerzity v San Franciscu (UCSF) identifikovali dvě genové úpravy, díky nimž jsou CAR-T buňky výrazně účinnější proti solidním nádorům, které dlouho představovaly překážku v imunoterapii rakoviny. Zjištění zveřejněná 12. srpna v časopise Nature představují první celogenomový CRISPR screen provedený na lidských T-buňkách uvnitř živých organismů.medicalxpress+1

Platforma, která mění pravidla hry

Léčba pomocí CAR-T buněk se ukázala jako zachraňující život u rakoviny krve, jako je leukémie a lymfom. Solidní nádory, včetně rakoviny plic, slinivky a vaječníků, však tomuto přístupu převážně odolávaly. Nepřátelské mikroprostředí nádoru totiž geneticky upravené imunitní buňky potlačuje a vytlačuje dříve, než stihnou vykonat svou práci.medicalxpress

Přelom nastal díky nové screeningové metodě, kterou vyvinuli postdoktorand Qi Liu a hlavní autorka Julia Carnevale. Díky úpravě nádorových buněk tak, aby zobrazovaly signál přitahující T-buňky, dokázal tým získat miliony lidských T-buněk z každého nádoru u myší, což je daleko více, než umožňovaly předchozí metody. Celogenomové screeny se tak poprvé staly statisticky proveditelnými.gladstone+1

Dva geny, jedna silná kombinace

Mezi téměř 20 000 testovanými geny vynikly dva. Odstranění P2RY8 umožnilo T-buňkám pronikat do nádorů ve větším množství tím, že vypnulo molekulární brzdu, která běžně omezuje pohyb imunitních buněk. Odstranění genu GNAS, který funguje jako centrální uzel pro zpracování potlačujících signálů z prostředí nádoru, pak umožnilo T-buňkám udržet si schopnost bojovat s rakovinou a produkovat vyšší hladiny interferonu gama.biorxiv+1

„Zjistili jsme, že mnoho z těchto vypínačů funguje přes jeden společný okruh, a vyřazení genu GNAS umožnilo T-buňkám přestat reagovat na všechny najednou,“ uvedl Liu.medicalxpress

CAR-T buňky bez genu GNAS zmenšily nádory napříč několika myšími modely, včetně melanomu, rakoviny plic, rakoviny slinivky břišní, gastroezofageálního adenokarcinomu a sarkomu dělohy. Kombinace obou úprav přinesla ještě výraznější výsledky: při velmi nízké dávce CAR-T buněk byly na konci studie dvě třetiny myší v modelu rakoviny plic zcela bez nádoru, zatímco ve skupině s kontrolně upravenými T-buňkami to nebyla žádná.biorxiv+1

Cesta do klinické praxe

Úpravy fungovaly také u T-buněk odebraných pacientům s rakovinou vaječníků a melanomem. Myši sledované více než šest měsíců po vymizení nádoru nevykazovaly žádné dlouhodobé vedlejší účinky a upravené buňky se mimo prostředí nádoru chovaly normálně.medicalxpress

„Nyní máme způsob, jak tyto screeny provádět napříč celým genomem uvnitř živého organismu, a to mění naše možnosti objevování,“ řekl Alex Marson, ředitel Gladstone-UCSF Institute of Genomic Immunology. „Věříme, že to zásadním způsobem rozšiřuje možnosti vývoje další generace buněčných terapií.“gladstone+1