Geno redagavimas leido CAR-T ląstelėms įveikti solidinius navikus

„Gladstone Institutes“ ir San Fransisko Kalifornijos universiteto (UCSF) mokslininkai nustatė du genetinio redagavimo būdus, kurie paverčia CAR-T ląsteles daug veiksmingesnėmis prieš solidinius navikus: tai ilgalaikė kliūtis vėžio imunoterapijoje. Rugpjūčio 12 d. žurnale „Nature“ paskelbti rezultatai yra pirmasis viso genomo CRISPR ekranas, atliktas su žmogaus T ląstelėmis gyvuose organizmuose.medicalxpress+1

Žaidimo taisykles keičianti platforma

CAR-T ląstelių terapija išgelbėjo daug gyvybių gydant kraujo vėžį, pavyzdžiui, leukemiją ir limfomą, tačiau solidiniai navikai, įskaitant plaučių, kasos ir kiaušidžių vėžį, šiam metodui iki šiol beveik nepasidavė. Nepalanki naviko mikroaplinka slopina ir išstumia modifikuotas imunines ląsteles dar prieš joms pradedant veikti.medicalxpress

Proveržis pasiektas taikant naują atrankos metodą, kurį sukūrė podoktorantūros stažuotojas Qi Liu ir vyresnioji autorė Julia Carnevale. Genetiškai modifikavusi naviko ląsteles taip, kad jos rodytų T ląsteles pritraukiantį signalą, komanda iš kiekvieno pelių naviko galėjo surinkti milijonus žmogaus T ląstelių: daug daugiau, nei leido ankstesni metodai. Tai pirmą kartą pavertė viso genomo masto atrankas statistiškai įmanomomis.gladstone+1

Du genai, vienas galingas derinys

Iš beveik 20 000 tirtų genų išsiskyrė du. Pašalinus P2RY8, T ląstelės galėjo daug gausiau plūsti į navikus, nes buvo išjungtas molekulinis stabdys, paprastai ribojantis imuninių ląstelių judėjimą. Pašalinus GNAS, kuris veikia kaip centrinis slopinamųjų signalų iš naviko aplinkos apdorojimo mazgas, T ląstelės galėjo išlaikyti savo kovos su vėžiu aktyvumą ir gaminti daugiau interferono gama.biorxiv+1

„Nustatėme, kad daugelis šių išjungimo jungiklių veikia per vieną bendrą grandinę, o GNAS išjungimas leido T ląstelėms nustoti reaguoti į juos visus iš karto“, sakė Q. Liu.medicalxpress

CAR-T ląstelės be GNAS geno sumažino navikus įvairiuose pelių modeliuose, įskaitant melanomą, plaučių, kasos vėžį, skrandžio ir stemplės adenokarcinomą bei gimdos sarkomą. Abiejų redagavimų derinys davė dar geresnių rezultatų: vartojant labai mažą CAR-T ląstelių dozę, du trečdaliai pelių plaučių vėžio modelyje tyrimo pabaigoje neturėjo navikų, o kontrolinėje grupėje su įprastai redaguotomis T ląstelėmis tokių rezultatų nebuvo.biorxiv+1

Kelias į klinikinius tyrimus

Šie redagavimai taip pat veikė iš kiaušidžių vėžiu ir melanoma sergančių pacientų paimtose T ląstelėse. Pelėms, stebėtoms ilgiau nei šešis mėnesius po naviko išnykimo, nepasireiškė joks ilgalaikis šalutinis poveikis, o redaguotos ląstelės už naviko aplinkos ribų atrodė normalios.medicalxpress

„Dabar turime būdą atlikti šias atrankas visame genome gyvame organizme, ir tai keičia mūsų galimybes daryti atradimus“, sakė „Gladstone-UCSF“ Genomo imunologijos instituto direktorius Alexas Marsonas. „Manome, kad tai iš esmės išplečia galimybes kurti kitos kartos ląstelių terapijas.“gladstone+1