Edición genética hace efectivas las células CAR-T contra tumores sólidos

Científicos de Gladstone Institutes y la Universidad de California en San Francisco identificaron dos ediciones genéticas que hacen a las células CAR-T mucho más efectivas contra los tumores sólidos, un obstáculo histórico en la inmunoterapia contra el cáncer. Los hallazgos, publicados en Nature el 12 de agosto, representan el primer cribado CRISPR a escala genómica realizado en células T humanas dentro de animales vivos.medicalxpress+1

Una plataforma que cambia las reglas del juego

La terapia con células CAR-T ha demostrado salvar vidas en cánceres de la sangre como la leucemia y el linfoma, pero los tumores sólidos, incluidos los de pulmón, páncreas y ovario, han resistido en gran medida este enfoque. El microambiente tumoral hostil suprime y excluye a las células inmunitarias modificadas antes de que puedan realizar su trabajo.medicalxpress

El avance provino de un nuevo método de cribado desarrollado por la investigadora posdoctoral Qi Liu y la autora principal Julia Carnevale. Al modificar células tumorales para que mostraran una señal que atrae a las células T, el equipo logró recuperar millones de células T humanas de cada tumor en ratones, una cantidad mucho mayor de lo que permitían los métodos anteriores, lo que hizo viables los cribados a escala genómica desde el punto de vista estadístico por primera vez.gladstone+1

Dos genes, una combinación potente

Entre casi 20 000 genes probados, dos destacaron. La eliminación de P2RY8 permitió que las células T se infiltraran en los tumores en mayor número al desactivar un freno molecular que normalmente restringe el tráfico de células inmunitarias. La eliminación de GNAS, que actúa como un núcleo central para procesar las señales supresoras del entorno tumoral, permitió a las células T mantener su actividad contra el cáncer y producir mayores niveles de interferón gamma.biorxiv+1

"Lo que descubrimos es que muchos de esos interruptores de apagado funcionan a través de un circuito compartido, y desactivar GNAS permitió que las células T dejaran de escuchar a todos ellos a la vez", afirmó Liu.medicalxpress

Las células CAR-T que carecían de GNAS redujeron tumores en múltiples modelos de ratón, incluidos melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, adenocarcinoma gastroesofágico y sarcoma uterino. La combinación de ambas ediciones produjo resultados aún mayores: a una dosis muy baja de células CAR-T, dos tercios de los ratones en un modelo de cáncer de pulmón estaban libres de tumores al final del estudio, en comparación con ninguno de los que recibieron células T de control editadas.biorxiv+1

El camino hacia la clínica

Las ediciones también funcionaron en células T derivadas de pacientes con cáncer de ovario y melanoma. Los ratones monitoreados durante más de seis meses después de la eliminación del tumor no mostraron efectos secundarios a largo plazo, y las células editadas mostraron un aspecto normal fuera del entorno tumoral.medicalxpress

"Ahora tenemos una forma de realizar estos cribados en todo el genoma dentro de un animal vivo, y eso cambia lo que podemos descubrir", dijo Alex Marson, director del Instituto Gladstone-UCSF de Inmunología Genómica. "Creemos que esto amplía fundamentalmente lo que es posible para el desarrollo de la próxima generación de terapias celulares".gladstone+1