Μελέτη του Dana-Farber αποκαλύπτει πώς οι μισοί καρκίνοι κρύβονται από το ανοσοποιητικό

Οι καρκίνοι που φέρουν μεταλλάξεις στην πρωτεΐνη καταστολής όγκων p53, οι οποίες απαντώνται περίπου στους μισούς ανθρώπινους κακοήθεις όγκους, μπορούν να αποκρύψουν αποτελεσματικά αυτές τις μεταλλάξεις από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού που προορίζονται να τους καταστρέψουν, σύμφωνα με νέα έρευνα του Dana-Farber Cancer Institute που δημοσιεύτηκε αυτή την εβδομάδα στο περιοδικό Immunity.newswise+1

Η μελέτη, με επικεφαλής επιστήμονες όπως ο πρώτος συγγραφέας Koji Haratani και οι επιβλέποντες Ellis L. Reinherz και David A. Barbie, προτείνει μια αντιστρατηγική που οι ερευνητές ονομάζουν "μετατόπιση του ανοσοπεπτιδώματος": τη χρήση φαρμάκων για την αλλαγή των στοιχείων που εμφανίζει ένα καρκινικό κύτταρο στην επιφάνειά του, μετατρέποντας δυνητικά τους ανοσολογικά "ψυχρούς" όγκους σε όγκους που μπορεί να επιτεθεί το ανοσοποιητικό σύστημα.sciencedirect+1

Το πρόβλημα της ορατότητας

Τα Τ-κύτταρα δεν διαβάζουν απευθείας το DNA ενός όγκου. Αντίθετα, σαρώνουν μικροσκοπικά πρωτεϊνικά θραύσματα, ή πεπτίδια, που συγκρατούνται στην επιφάνεια του κυττάρου από μόρια HLA. Η πλήρης συλλογή αυτών των θραυσμάτων, το ανοσοπεπτίδωμα, λειτουργεί ως μια μοριακή βιτρίνα. Αν ένα θραύσμα ειδικό για τον καρκίνο δεν φτάσει ποτέ σε αυτή τη βιτρίνα, ακόμη και ένα ικανό Τ-κύτταρο δεν έχει στόχο.sciencedirect+1

Χρησιμοποιώντας εξαιρετικά ευαίσθητη φασματομετρία μάζας, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η p53 είναι πολύ λιγότερο ορατή στα Τ-κύτταρα από ό,τι θα υπέθεταν η γονιδιωματική αλληλούχιση ή οι υπολογιστικές προβλέψεις. Από τα 175 υποψήφια πεπτίδια p53 άγριου τύπου που εξετάστηκαν, μόνο πέντε ανιχνεύθηκαν με σαφήνεια στις επιφάνειες των καρκινικών κυττάρων. Πολλές κοινές μεταλλάξεις "hotspot" της p53 που προκαλούν καρκίνο εντοπίστηκαν σε περιοχές που επεξεργάζονταν ελλιπώς και απέτυχαν να δημιουργήσουν ανιχνεύσιμους επιφανειακούς στόχους.newswise+1

Η ομάδα εντόπισε αρκετές επιπλέον διαδρομές διαφυγής. Σε μία περίπτωση, ένα ένζυμο που ονομάζεται ERAP1 κατέστρεψε ένα κατά τα άλλα ανοσογόνο θραύσμα p53 πριν προλάβει να εμφανιστεί. Η διαγραφή ή η αναστολή του ERAP1 αποκατέστησε την αναγνώριση από τα Τ-κύτταρα σε εργαστηριακά πειράματα. Σε μια άλλη περίπτωση, η κοινή μετάλλαξη p53 R175H παρήγαγε ένα πεπτίδιο που συνδεόταν με το μόριο HLA του τόσο ασθενώς, ώστε το σύμπλεγμα ήταν ασταθές και βραχύβιο, υπονομεύοντας την εξόντωση από τα Τ-κύτταρα παρά την παρουσία εξαιρετικά ευαίσθητων υποδοχέων Τ-κυττάρων.dana-farber+1

Από ισχυρότερα Τ-κύτταρα σε καλύτερους στόχους

Οι περισσότερες τρέχουσες ανοσοθεραπείες επικεντρώνονται στην ενίσχυση της ανοσολογικής απόκρισης, με τους αναστολείς σημείων ελέγχου να απελευθερώνουν τα μοριακά φρένα στα Τ-κύτταρα, ενώ οι μηχανικές θεραπείες παρέχουν μεγάλους αριθμούς ενεργών ανοσοκυττάρων. Αυτή η μελέτη υποστηρίζει ότι η άλλη πλευρά της εξίσωσης μπορεί να είναι εξίσου σημαντική: να αναγκαστεί ο καρκίνος να εμφανίσει καλύτερους στόχους εξαρχής.newswise+1

Η προτεινόμενη στρατηγική μετατόπισης του ανοσοπεπτιδώματος περιλαμβάνει αναστολείς ERAP1, μικρά μόρια που αλλάζουν ποια πεπτίδια ταιριάζουν στα μόρια HLA, και φάρμακα που αλλάζουν το μάτισμα του RNA. Εάν χορηγηθούν επιλεκτικά στους όγκους, τέτοιοι παράγοντες θα μπορούσαν να εκθέσουν πολλούς νέους στόχους ταυτόχρονα, καθιστώντας τη διαφυγή από το ανοσοποιητικό δυσκολότερη σε σχέση με τις θεραπείες που στοχεύουν σε ένα μόνο σημείο.sciencedirect+1

Επιπτώσεις για τους ψυχρούς όγκους

Η προσέγγιση είναι ιδιαίτερα σημαντική για τον καρκίνο του παγκρέατος, του προστάτη, των ωοθηκών και του εγκεφάλου, καθώς και για τις ανοσολογικά ψυχρές μορφές καρκίνου του μαστού, τύποι όγκων που έχουν αντισταθεί σε μεγάλο βαθμό στην ανοσοθεραπεία με αναστολείς σημείων ελέγχου. Οι ερευνητές οραματίζονται τον συνδυασμό φαρμάκων μετατόπισης του ανοσοπεπτιδώματος με αναστολείς σημείων ελέγχου, θεραπευτικά εμβόλια ή θεραπείες με τροποποιημένα Τ-κύτταρα, αντί για την αντικατάστασή τους.oncodaily+1

"Η ανοσοθεραπεία δεν μπορεί να επιτεθεί σε ό,τι δεν μπορεί να δει το ανοσοποιητικό σύστημα", δήλωσε ο Reinherz. "Αν μπορέσουμε να αλλάξουμε φαρμακολογικά τα πεπτίδια που εμφανίζει ένας καρκίνος, ίσως καταφέρουμε να δημιουργήσουμε τους στόχους που χρειάζονται τα ενδογενή Τ-κύτταρα, οι θεραπείες σημείων ελέγχου και τα τροποποιημένα Τ-κύτταρα για να λειτουργήσουν".newswise