Studie Dana-Farber odhaluje, jak se polovina rakovin skrývá před imunitními buňkami

Rakoviny nesoucí mutace v nádorovém supresorovém proteinu p53, které se vyskytují zhruba u poloviny všech lidských malignit, dokážou tyto mutace účinně skrýt před imunitními buňkami, které je mají zničit, uvádí nový výzkum z Dana-Farber Cancer Institute publikovaný tento týden v časopise Immunity.newswise+1

Studie, vedená vědci včetně prvního autora Koji Harataniho a spoluvedoucích autorů Ellise L. Reinherze a Davida A. Barbieho, navrhuje protiopatření, které vědci nazývají „posun imunopeptidomu“: použití léků ke změně toho, co rakovinná buňka vystavuje na svém povrchu, čímž by se imunologicky „studené“ nádory mohly změnit na takové, na které může imunitní systém zaútočit.sciencedirect+1

Problém viditelnosti

T-buňky nečtou DNA nádoru přímo. Místo toho skenují drobné proteinové fragmenty neboli peptidy, které jsou na povrchu buňky drženy molekulami HLA. Celá sbírka těchto fragmentů – imunopeptidom – funguje jako molekulární výloha. Pokud se fragment specifický pro rakovinu do této výlohy nikdy nedostane, ani schopná T-buňka nemá na co zaútočit.sciencedirect+1

Pomocí ultra-citlivé hmotnostní spektrometrie vědci zjistili, že p53 je pro T-buňky mnohem méně viditelný, než by naznačovalo sekvenování genomu nebo počítačové předpovědi. Ze 175 zkoumaných kandidátů na peptid p53 divokého typu bylo na povrchu nádorových buněk robustně detekováno pouze pět. Mnoho běžných mutací p53 způsobujících rakovinu v „horkých místech“ spadalo do oblastí, které byly špatně zpracovány a nevytvořily žádné detekovatelné povrchové cíle.newswise+1

Tým identifikoval několik dalších únikových cest. V jednom případě enzym zvaný ERAP1 zničil jinak imunogenní fragment p53 dříve, než mohl být vystaven. Odstranění nebo inhibice ERAP1 v laboratorních experimentech obnovilo rozpoznávání T-buňkami. V dalším případě běžná mutace p53 R175H produkovala peptid, který se vázal na svou molekulu HLA tak slabě, že komplex byl nestabilní a krátkodobý, což podkopávalo zabíjení T-buňkami navzdory přítomnosti vysoce citlivých receptorů T-buněk.dana-farber+1

Od silnějších T-buněk k lepším cílům

Většina současných imunoterapií se zaměřuje na posílení imunitní odpovědi – inhibitory kontrolních bodů uvolňují molekulární brzdy na T-buňkách, zatímco inženýrské terapie dodávají velké množství aktivních imunitních buněk. Tato studie tvrdí, že druhá strana rovnice může být stejně důležitá: přimět rakovinu, aby v první řadě vystavila lepší cíle.newswise+1

Navrhovaná strategie posunu imunopeptidomu zahrnuje inhibitory ERAP1, malé molekuly, které mění to, které peptidy zapadají do molekul HLA, a léky, které mění sestřih RNA. Pokud by byly tyto látky selektivně doručeny do nádorů, mohly by současně odhalit několik nových cílů, což by ztížilo únik imunitě ve srovnání s terapiemi zaměřenými na jeden cíl.sciencedirect+1

Důsledky pro studené nádory

Tento přístup je obzvláště relevantní pro rakovinu slinivky, prostaty, vaječníků a mozku, stejně jako pro imunologicky studené formy rakoviny prsu – typy nádorů, které byly do značné míry odolné vůči imunoterapii kontrolních bodů. Vědci předpokládají kombinaci léků posouvajících imunopeptidom s inhibitory kontrolních bodů, terapeutickými vakcínami nebo inženýrskými terapiemi T-buněk, spíše než jejich nahrazení.oncodaily+1

„Imunoterapie nemůže zaútočit na to, co imunitní systém nevidí,“ řekl Reinherz. „Pokud dokážeme farmakologicky změnit peptidy, které rakovina vystavuje, možná budeme schopni vytvořit cíle, které endogenní T-buňky, terapie kontrolních bodů a inženýrské T-buňky potřebují k tomu, aby fungovaly.“newswise