Gen-Editierung macht CAR-T-Zellen wirksam gegen solide Tumoren

Wissenschaftler der Gladstone Institutes und der UC San Francisco haben zwei genetische Editierungen identifiziert, die CAR-T-Zellen gegen solide Tumoren wesentlich wirksamer machen, was lange Zeit ein Hindernis in der Krebsimmuntherapie darstellte. Die in Nature am 12. August veröffentlichten Ergebnisse repräsentieren den ersten genomweiten CRISPR-Screen, der an menschlichen T-Zellen in lebenden Tieren durchgeführt wurde.medicalxpress+1

Eine Plattform, die alles verändert

Die CAR-T-Zelltherapie hat sich bei Blutkrebsarten wie Leukämie und Lymphomen als lebensrettend erwiesen, aber solide Tumoren, darunter Lungen-, Bauchspeicheldrüsen- und Eierstockkrebs, haben sich dem Ansatz weitgehend widersetzt. Das feindselige Tumormikromilieu unterdrückt und schließt die veränderten Immunzellen aus, bevor sie ihre Arbeit aufnehmen können.medicalxpress

Der Durchbruch gelang durch eine neue Screening-Methode, die von der Postdoktorandin Qi Liu und der Seniorautorin Julia Carnevale entwickelt wurde. Indem sie Tumorzellen so veränderten, dass sie ein Signal aussendeten, das T-Zellen anzieht, konnte das Team Millionen menschlicher T-Zellen aus jedem Tumor bei Mäusen zurückgewinnen, weit mehr als bisherige Methoden erlaubten. Dies machte genomweite Screens erstmals statistisch machbar.gladstone+1

Zwei Gene, eine kraftvolle Kombination

Unter fast 20.000 getesteten Genen stachen zwei hervor. Die Entfernung von P2RY8 ermöglichte es T-Zellen, in größerer Zahl in Tumoren einzudringen, indem eine molekulare Bremse deaktiviert wurde, die normalerweise den Transport von Immunzellen einschränkt. Die Entfernung von GNAS, das als zentrales Drehkreuz für die Verarbeitung unterdrückender Signale aus der Tumorumgebung dient, ermöglichte es den T-Zellen, ihre krebsbekämpfende Aktivität aufrechtzuerhalten und höhere Mengen an Interferon-Gamma zu produzieren.biorxiv+1

"Wir haben herausgefunden, dass viele dieser Ausschalter über einen gemeinsamen Schaltkreis laufen, und die Deaktivierung von GNAS führte dazu, dass die T-Zellen auf alle gleichzeitig nicht mehr hörten", sagte Liu.medicalxpress

CAR-T-Zellen ohne GNAS ließen Tumoren in mehreren Mausmodellen schrumpfen, darunter Melanome, Lungenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, gastroösophageale Adenokarzinome und Uterus-Sarkome. Die Kombination beider Editierungen erzielte noch bessere Ergebnisse: Bei einer sehr geringen CAR-T-Zelldosis waren zwei Drittel der Mäuse in einem Lungenkrebsmodell am Ende der Studie tumorfrei, verglichen mit keinen in der Kontrollgruppe.biorxiv+1

Weg in die Klinik

Die Editierungen funktionierten auch bei T-Zellen von Patienten mit Eierstockkrebs und Melanomen. Mäuse, die nach der Tumorentfernung mehr als sechs Monate lang beobachtet wurden, zeigten keine Langzeitnebenwirkungen, und die editierten Zellen erschienen außerhalb der Tumorumgebung normal.medicalxpress

"Wir haben jetzt eine Möglichkeit, diese Screens über das gesamte Genom hinweg in einem lebenden Tier durchzuführen, und das verändert, was wir entdecken können", sagte Alex Marson, Direktor des Gladstone-UCSF Institute of Genomic Immunology. "Wir glauben, dass dies grundlegend erweitert, was für die Entwicklung der nächsten Generation von Zelltherapien möglich ist."gladstone+1