Plus de 1 200 gènes liés à l’autisme convergent vers deux états cérébraux, selon une étude

Plus de 1 200 gènes ont été associés aux troubles du spectre autistique, mais une nouvelle étude publiée dans Science le 18 septembre 2026 révèle que cette vaste diversité génétique converge vers seulement deux états moléculaires opposés dans le cerveau, une découverte qui pourrait transformer la manière dont les scientifiques étudient et traitent cette pathologie.medicalxpress

Une équipe dirigée par le professeur Kim Eunjoon, du Center for Synaptic Brain Dysfunctions de l'Institute for Basic Science, a analysé 1 008 profils de séquençage d'ARN issus du cortex préfrontal de 17 lignées de souris génétiquement modifiées, chacune portant une mutation différente liée à l'autisme. Plutôt que de trouver des centaines de modèles de perturbation distincts, les chercheurs ont identifié une division moléculaire récurrente : un groupe de souris présentait une expression réduite des gènes impliqués dans la communication synaptique associée à une activité accrue de la chromatine et du traitement de l'ARN, tandis qu'un second groupe affichait le profil inverse.neurosciencenews+2

Une balance moléculaire façonnée par le contexte

Les regroupements n'étaient pas fixés uniquement par la génétique. Chez sept des 17 lignées de souris, les mâles et les femelles porteurs de la même mutation se répartissaient dans des groupes moléculaires opposés. Ces classifications variaient également selon les stades de développement et étaient beaucoup moins prononcées dans l'hippocampe que dans le cortex préfrontal, ce qui indique que le sexe, l'âge et la région cérébrale façonnent le résultat moléculaire d'une mutation donnée.neurosciencenews+1

Le séquençage d'ARN à noyau unique d'environ un million de cellules individuelles provenant de 205 souris a confirmé que ces modèles découlent de changements coordonnés à l'échelle du réseau dans diverses populations de cellules neuronales et gliales, plutôt que d'un seul type de cellule défectueux.news-medical+1

"De nombreuses mutations génétiques différentes convergent vers un nombre limité d'états moléculaires cérébraux, offrant un cadre pour comprendre l'autisme au niveau d'une biologie partagée plutôt que par des gènes individuels", a déclaré la co-auteure correspondante, le Dr Bae Mihyun.medicalxpress

Des réponses aux médicaments divergentes selon le profil moléculaire

Les deux groupes ont également réagi différemment à une exposition postnatale précoce à la fluoxétine et au lithium. Les modèles du Groupe 1 ont montré une normalisation plus cohérente de l'expression génique vers les modèles témoins, tandis que le Groupe 2 a affiché des réponses variables et hétérogènes. Aucun des deux médicaments n'a inversé les changements sous-jacents dans les proportions des types cellulaires, ce qui suggère que leurs effets étaient limités à des circuits transcriptionnels spécifiques.biz.chosun+2

Lorsque les chercheurs ont examiné les données du cortex préfrontal de 40 individus autistes et 17 témoins neurotypiques, ils ont détecté deux sous-groupes humains analogues présentant des modèles d'activité génique synaptique opposés, bien que les échantillons humains aient montré des signaux immunitaires et inflammatoires plus marqués. Les auteurs avertissent que ces résultats ne peuvent pas encore être utilisés pour diagnostiquer des sous-types cliniques ou guider le choix des médicaments.neurosciencenews+1

"Au lieu de demander quel gène est muté, nous avons demandé si différentes mutations produisent des modèles moléculaires communs dans le cerveau", a déclaré Kim Eunjoon. "Cette perspective a révélé un niveau surprenant de convergence entre des formes d'autisme génétiquement distinctes."medicalxpress