Des chercheurs de Harvard découvrent une nouvelle voie génétique pour traiter la drépanocytose

Une équipe de chercheurs du Boston Children's Hospital, du Dana-Farber Cancer Institute et du Broad Institute a découvert une voie génétique jusqu'alors inconnue qui active l'hémoglobine fœtale, ouvrant une nouvelle voie potentielle dans le traitement de la drépanocytose et de la bêta-thalassémie. Les résultats, publiés mercredi dans Nature, identifient l'axe BACH2-NRF2 comme un mécanisme régulateur fonctionnant indépendamment du gène BCL11A, ciblé par les thérapies déjà approuvées.hms.harvard+1

Un nouveau frein sur l'hémoglobine fœtale

L'étude, dirigée par le Dr Vijay Sankaran, s'est appuyée sur des données d'association pangénomique provenant de plus de 28 000 individus issus de populations européennes, africaines et asiatiques. L'analyse a identifié 91 associations génétiques dans 12 régions génomiques, l'un des signaux les plus forts pointant vers BACH2, un facteur de transcription précédemment lié aux maladies auto-immunes et allergiques, mais jamais à la régulation de l'hémoglobine.genengnews+1

Les chercheurs ont découvert que BACH2 agit comme un frein sur la production d'hémoglobine fœtale. Dans des conditions normales, BACH2 se fixe sur le promoteur de la gamma-globine et bloque l'accès à NRF2, un activateur transcriptionnel. Lorsque BACH2 est réduit ou inhibé, NRF2 se lie aux éléments régulateurs de la gamma-globine, activant ainsi l'expression de l'hémoglobine fœtale. Lors d'expériences en laboratoire sur des cellules souches sanguines, l'inhibition de BACH2 par ARN interférent, édition de bases ou un inhibiteur à petite molécule a entraîné une augmentation des niveaux d'hémoglobine fœtale sans perturber le développement normal des globules rouges.hms.harvard+1

Indépendant des thérapies existantes

Cette découverte est particulièrement prometteuse sur le plan thérapeutique car l'axe BACH2-NRF2 fonctionne indépendamment de la voie BCL11A, qui sous-tend la thérapie par édition génique Casgevy, approuvée en décembre 2023 pour la drépanocytose. Vertex Pharmaceuticals ↘ 0.24% et CRISPR Therapeutics ↗ 3.45% ont co-développé ce traitement. La déplétion simultanée de BACH2 et de BCL11A dans cette nouvelle étude a produit des augmentations additives de l'expression de la gamma-globine, suggérant que cibler les deux voies simultanément pourrait offrir de plus grands avantages aux patients.newswise+1

"Il y a près de 20 ans, la génétique humaine nous a orientés vers BCL11A et a finalement contribué à ouvrir la voie aux thérapies géniques", a déclaré Sankaran. "Ce qui est passionnant dans cette étude, c'est que la même approche révèle encore des moyens totalement nouveaux de réactiver l'hémoglobine fœtale."hms.harvard+1

Vers de nouveaux traitements

Sankaran a noté que de petites molécules déjà en développement pour la drépanocytose pourraient cibler la voie BACH2, et a déclaré que ces nouvelles découvertes "apportent de la clarté sur le mécanisme par lequel cette voie pourrait moduler l'HbF". L'équipe prévoit des recherches supplémentaires pour déterminer si cette voie peut être ciblée en toute sécurité chez les patients, notamment si une édition combinée au niveau des promoteurs de la gamma-globine, associée aux stratégies dirigées contre BCL11A, pourrait offrir un bénéfice clinique supplémentaire.newswise+1