Harvard-forskere finner ny genetisk vei for behandling av sigdcelleanemi

Et team av forskere ved Boston Children's Hospital, Dana-Farber Cancer Institute og Broad Institute har oppdaget en tidligere ukjent genetisk vei som aktiverer føtalt hemoglobin, noe som åpner en potensiell ny front i behandlingen av sigdcelleanemi og beta-talassemi. Funnene, publisert onsdag i Nature, identifiserer BACH2-NRF2-aksen som en regulatorisk mekanisme som opererer uavhengig av BCL11A-genet som eksisterende godkjente terapier retter seg mot.hms.harvard+1

En ny brems for føtalt hemoglobin

Studien, ledet av Vijay Sankaran, MD, PhD, trakk på genom-omfattende assosiasjonsdata fra mer enn 28 000 individer på tvers av europeiske, afrikanske og asiatiske populasjoner. Analysen identifiserte 91 genetiske assosiasjoner på tvers av 12 genomiske regioner, der et av de sterkeste nye signalene pekte mot BACH2, en transkripsjonsfaktor som tidligere er knyttet til autoimmune og allergiske sykdommer, men aldri til hemoglobinregulering.genengnews+1

Forskerne fant at BACH2 fungerer som en brems på produksjonen av føtalt hemoglobin. Under normale forhold sitter BACH2 på gamma-globin-promotoren og blokkerer tilgang for NRF2, en transkripsjonsaktivator. Når BACH2 reduseres eller hemmes, binder NRF2 seg til gamma-globin-regulatoriske elementer, noe som slår på uttrykket av føtalt hemoglobin. I laboratorieforsøk med blodstamceller førte hemming av BACH2 gjennom kort hårnål-RNA-nedbrytning, base-redigering eller en småmolekylær hemmer til økte nivåer av føtalt hemoglobin uten å forstyrre normal utvikling av røde blodceller.hms.harvard+1

Uavhengig av eksisterende terapier

Oppdagelsen bærer med seg et særlig terapeutisk løfte fordi BACH2-NRF2-aksen fungerer uavhengig av BCL11A-veien, som ligger til grunn for genterapi-behandlingen Casgevy, godkjent i desember 2023 for sigdcelleanemi. Vertex Pharmaceuticals ↘ 0.97% og CRISPR Therapeutics ↘ 2.24% var medutviklere av denne behandlingen. Samtidig fjerning av både BACH2 og BCL11A i den nye studien produserte additive økninger i gamma-globin-uttrykk, noe som tyder på at målretting mot begge veier samtidig kan gi større fordeler for pasienter.newswise+1

"For nesten 20 år siden pekte menneskelig genetikk oss mot BCL11A og hjalp til slutt med å åpne en vei for genterapi," sa Sankaran. "Det som er spennende med denne studien er at den samme tilnærmingen fortsatt avslører helt nye måter å slå på føtalt hemoglobin igjen."hms.harvard+1

Mot nye behandlinger

Sankaran bemerket at små molekyler som allerede er under utvikling for sigdcelleanemi kan målrette seg mot BACH2-veien, og sa at de nye funnene "gir klarhet i mekanismen som denne veien kan modulere HbF med." Teamet planlegger videre forskning for å avgjøre om veien kan målrettes trygt hos pasienter, inkludert om kombinert redigering ved gamma-globin-promotorene sammen med BCL11A-rettede strategier kan tilby ytterligere klinisk fordel.newswise+1