Harvard-forskare upptäcker ny genetisk väg för behandling av sicklecellanemi

Ett team av forskare vid Boston Children's Hospital, Dana-Farber Cancer Institute och Broad Institute har upptäckt en tidigare okänd genetisk väg som aktiverar fetalt hemoglobin, vilket öppnar en potentiell ny front i behandlingen av sicklecellanemi och beta-talassemi. Resultaten, som publicerades på onsdagen i Nature, identifierar BACH2-NRF2-axeln som en regulatorisk mekanism som fungerar oberoende av BCL11A-genen som nuvarande godkända terapier riktar in sig på.hms.harvard+1

En ny broms för fetalt hemoglobin

Studien, ledd av Vijay Sankaran, MD, PhD, använde genomomfattande associationsdata från mer än 28 000 individer från europeiska, afrikanska och asiatiska populationer. Analysen identifierade 91 genetiska associationer över 12 genomiska regioner, där en av de starkaste nya signalerna pekade mot BACH2, en transkriptionsfaktor som tidigare kopplats till autoimmuna och allergiska sjukdomar men aldrig till hemoglobinreglering.genengnews+1

Forskarna fann att BACH2 fungerar som en broms för produktionen av fetalt hemoglobin. Under normala förhållanden sitter BACH2 på gamma-globin-promotorn och blockerar åtkomst för NRF2, en transkriptionsaktivator. När BACH2 minskas eller hämmas, binder NRF2 till gamma-globin-regulatoriska element, vilket sätter igång uttrycket av fetalt hemoglobin. I laboratorieförsök med blodstamceller ledde hämning av BACH2 genom kort hårnål-RNA-nedbrytning, basredigering eller en småmolekylär hämmare till ökade nivåer av fetalt hemoglobin utan att störa den normala utvecklingen av röda blodkroppar.hms.harvard+1

Oberoende av befintliga terapier

Upptäckten bär på ett särskilt terapeutiskt löfte eftersom BACH2-NRF2-axeln fungerar oberoende av BCL11A-vägen, som ligger till grund för genterapin Casgevy, godkänd i december 2023 för sicklecellanemi. Vertex Pharmaceuticals ↗ 0.66% och CRISPR Therapeutics ↘ 3.06% var medutvecklare av den behandlingen. Samtidig utarmning av både BACH2 och BCL11A i den nya studien gav additiva ökningar i gamma-globin-uttryck, vilket tyder på att riktade insatser mot båda vägarna samtidigt skulle kunna ge större fördelar för patienter.newswise+1

"För nästan 20 år sedan pekade mänsklig genetik oss mot BCL11A och hjälpte till slut att öppna en väg för genterapi," sa Sankaran. "Det som är spännande med den här studien är att samma tillvägagångssätt fortfarande avslöjar helt nya sätt att sätta igång fetalt hemoglobin igen."hms.harvard+1

Mot nya behandlingar

Sankaran noterade att små molekyler som redan är under utveckling för sicklecellanemi kan rikta in sig på BACH2-vägen, och sa att de nya resultaten "ger klarhet i mekanismen genom vilken denna väg kan modulera HbF." Teamet planerar vidare forskning för att avgöra om vägen kan riktas in på ett säkert sätt hos patienter, inklusive om kombinerad redigering vid gamma-globin-promotorerna tillsammans med BCL11A-riktade strategier skulle kunna erbjuda ytterligare klinisk nytta.newswise+1