Une étude de Harvard trouve comment prolonger la réponse aux médicaments anti-KRAS dans le cancer du pancréas

Des chercheurs de la Harvard Medical School ont identifié un moyen de transformer les bénéfices éphémères des inhibiteurs de KRAS dans le cancer du pancréas en rémissions durables, en mobilisant l'immunité des cellules T CD4 grâce à une stratégie basée sur un mimétique de l'IL-21. Les résultats, publiés mercredi dans Cell, s'attaquent à l'un des défis majeurs du traitement de l'adénocarcinome canalaire pancréatique : les patients qui répondent initialement aux médicaments ciblant KRAS rechutent presque invariablement.bioworld+1

Une nouvelle approche pour un cancer tenace

Le PDAC a longtemps résisté à l'immunothérapie, et bien que la récente vague d'inhibiteurs de KRAS ait permis des régressions tumorales spectaculaires, la résistance reste la règle. La FDA a approuvé le mois dernier le daraxonrasib de Revolution Medicines ↗ 8.24% après qu'un essai de phase 3 a montré qu'il doublait la survie médiane, passant de 6,7 mois avec la chimiothérapie à 13,2 mois. Mais même avec de tels gains, la plupart des patients finissent par progresser.hms.harvard

L'équipe dirigée par Harvard a cherché à verrouiller ces réponses initiales. Leur étude, publiée dans Cell, démontre qu'un mimétique de l'IL-21, une molécule qui imite la protéine de signalisation immunitaire interleukine-21, peut activer les cellules T CD4 pour maintenir l'immunité antitumorale après que l'inhibition de KRAS a remodelé le microenvironnement tumoral. Les cellules du cancer du pancréas n'expriment pas le récepteur de l'IL-21, ce qui signifie que le mimétique agit en renforçant les cellules immunitaires plutôt qu'en ciblant directement la tumeur.cell+1

S'appuyer sur un paysage en évolution

Ces résultats arrivent à un moment d'optimisme croissant concernant le cancer du pancréas lié à KRAS. Plus tôt cette année, la FDA a accordé la désignation de thérapie révolutionnaire à l'olomorasib d'Eli Lilly ↘ 0.79% pour le cancer du pancréas avancé muté KRAS G12C déjà traité. Un vaccin contre KRAS muté combiné à un double blocage des points de contrôle a également montré qu'il pouvait induire une immunité spécifique à la tumeur chez 83 % des patients atteints de PDAC réséqué dans une étude distincte.nature+1

Des travaux précliniques du MD Anderson Cancer Center avaient précédemment montré que la combinaison d'inhibiteurs de KRAS et d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires pouvait éliminer les tumeurs pancréatiques avancées mutées KRAS dans des modèles animaux, menant à un essai clinique de phase 1. Le nouvel article de Cell ajoute un mécanisme distinct, l'activation des cellules T CD4 via la signalisation IL-21, à la boîte à outils croissante des stratégies combinées.mdanderson

Et ensuite

Brian Wolpin, qui a dirigé l'essai sur le daraxonrasib au Dana-Farber Cancer Institute, a déclaré la semaine dernière que la thérapie ciblée sur KRAS a le potentiel de transformer la prise en charge du cancer du pancréas d'ici une décennie. L'approche par mimétique de l'IL-21 pourrait accélérer ce calendrier si elle se traduit des modèles précliniques aux patients, offrant une voie vers des réponses durables plutôt que des rémissions temporaires pour une maladie qui tue près de 57 000 Américains chaque année.hms.harvard