Harvard-studie hittar sätt att förlänga effekten av KRAS-läkemedel vid bukspottkörtelcancer

Forskare vid Harvard Medical School har identifierat ett sätt att omvandla de kortvariga fördelarna med KRAS-hämmare vid bukspottkörtelcancer till varaktiga remissioner genom att aktivera CD4 T-cellsimmunitet via en IL-21-mimetisk strategi. Resultaten, som publicerades på onsdagen i Cell, adresserar en av de centrala utmaningarna vid behandling av pankreatiskt duktalt adenokarcinom: patienter som initialt svarar på KRAS-riktade läkemedel får nästan alltid återfall.bioworld+1

En ny strategi mot en envis cancerform

PDAC har länge varit svårbehandlad med immunterapi, och även om den senaste vågen av KRAS-hämmare har gett dramatisk tumörregress, förblir resistens regeln. FDA godkände Revolution Medicines ↘ 1.10% daraxonrasib förra månaden efter att en fas 3-studie visat att läkemedlet fördubblade medianöverlevnaden till 13,2 månader jämfört med 6,7 månader vid kemoterapi. Men trots sådana framsteg upplever de flesta patienter till slut sjukdomsprogression.hms.harvard

Teamet från Harvard satte som mål att låsa fast dessa initiala svar. Deras studie, publicerad i Cell, visar att ett IL-21-mimetikum – en molekyl som efterliknar det immun-signaliserande proteinet interleukin-21 – kan aktivera CD4 T-celler för att upprätthålla antitumörimmunitet efter att KRAS-hämning har förändrat tumörens mikromiljö. Själva cancercellerna i bukspottkörteln uttrycker inte IL-21-receptorn, vilket innebär att mimetikumet fungerar genom att stärka immunceller snarare än att direkt angripa tumören.cell+1

Bygger vidare på ett föränderligt landskap

Resultaten kommer i en tid av växande optimism kring KRAS-driven bukspottkörtelcancer. Tidigare i år gav FDA status som genombrottsbehandling till Eli Lillys ↘ 1.64% olomorasib för tidigare behandlad KRAS G12C-muterad avancerad bukspottkörtelcancer. Ett vaccin mot muterat KRAS kombinerat med dubbel kontrollpunktsblockad visade också att det kunde inducera tumörspecifik immunitet hos 83 % av patienter med opererad PDAC i en separat studie.nature+1

Prekliniskt arbete från MD Anderson Cancer Center hade tidigare visat att kombinationen av KRAS-hämmare och immunkontrollpunktshämmare kunde eliminera avancerade KRAS-muterade bukspottkörteltumörer i djurmodeller, vilket ledde till en fas 1-studie. Den nya artikeln i Cell lägger till en distinkt mekanism – CD4 T-cellsaktivering via IL-21-signalering – till den växande verktygslådan av kombinationsstrategier.mdanderson

Vad händer härnäst

Brian Wolpin, som ledde daraxonrasib-studien vid Dana-Farber Cancer Institute, sade förra veckan att KRAS-riktad terapi har potentialen att "förvandla vården av bukspottkörtelcancer inom ett decennium". Strategin med IL-21-mimetikum skulle kunna påskynda den tidslinjen om den kan överföras från prekliniska modeller till patienter, och erbjuda en väg till varaktiga svar istället för tillfälliga uppskov för en sjukdom som dödar nästan 57 000 amerikaner varje år.hms.harvard