Harvard-Studie findet Weg zur Verlängerung der KRAS-Wirkung bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Forscher der Harvard Medical School haben einen Weg gefunden, die kurzlebigen Vorteile von KRAS-Hemmern bei Bauchspeicheldrüsenkrebs in dauerhafte Remissionen zu verwandeln, indem sie durch eine IL-21-mimetische Strategie die CD4-T-Zell-Immunität nutzen. Die am Mittwoch in Cell veröffentlichten Ergebnisse adressieren eine der zentralen Herausforderungen bei der Behandlung des pankreatischen duktalen Adenokarzinoms: Patienten, die anfangs auf KRAS-gerichtete Medikamente ansprechen, erleiden fast ausnahmslos einen Rückfall.bioworld+1

Ein neuer Ansatz für einen hartnäckigen Krebs

PDAC hat sich lange Zeit der Immuntherapie entzogen, und obwohl die jüngste Welle von KRAS-Hemmern zu dramatischen Tumorregressionen geführt hat, bleibt Resistenz die Regel. Die FDA hat letzten Monat das Medikament Daraxonrasib von Revolution Medicines ↘ 1.10% zugelassen, nachdem eine Phase-3-Studie zeigte, dass es das mediane Überleben auf 13,2 Monate verdoppelte, verglichen mit 6,7 Monaten bei einer Chemotherapie. Doch selbst mit solchen Fortschritten schreitet die Krankheit bei den meisten Patienten schließlich voran.hms.harvard

Das Harvard-Team wollte diese anfänglichen Reaktionen festigen. Ihre in Cell veröffentlichte Studie zeigt, dass ein IL-21-Mimetikum – ein Molekül, das das immun-signalisierende Protein Interleukin-21 nachahmt – CD4-T-Zellen aktivieren kann, um die Antitumor-Immunität aufrechtzuerhalten, nachdem die KRAS-Hemmung die Tumormikroumgebung umgestaltet hat. Die Bauchspeicheldrüsenkrebszellen selbst exprimieren den IL-21-Rezeptor nicht, was bedeutet, dass das Mimetikum durch die Stärkung der Immunzellen wirkt, anstatt den Tumor direkt anzugreifen.cell+1

Aufbau auf einer sich wandelnden Landschaft

Die Ergebnisse kommen in einer Zeit wachsenden Optimismus bezüglich KRAS-getriebener Bauchspeicheldrüsenkrebsarten. Anfang des Jahres erteilte die FDA den Status als bahnbrechende Therapie für Eli Lillys ↘ 1.64% Olomorasib zur Behandlung von vorbehandeltem, KRAS G12C-mutiertem fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs. Ein mutierter KRAS-Impfstoff in Kombination mit einer dualen Checkpoint-Blockade zeigte in einer separaten Studie zudem, dass er bei 83 % der Patienten mit reseziertem PDAC eine tumorspezifische Immunität induzieren konnte.nature+1

Präklinische Arbeiten des MD Anderson Cancer Center hatten zuvor gezeigt, dass die Kombination von KRAS-Hemmern mit Immun-Checkpoint-Hemmern fortgeschrittene KRAS-mutierte Bauchspeicheldrüsentumore in Tiermodellen eliminieren konnte, was zu einer klinischen Phase-1-Studie führte. Der neue Artikel in Cell fügt dem wachsenden Instrumentarium an Kombinationsstrategien einen eigenständigen Mechanismus hinzu: die CD4-T-Zell-Aktivierung durch IL-21-Signalisierung.mdanderson

Wie es weitergeht

Brian Wolpin, der die Daraxonrasib-Studie am Dana-Farber Cancer Institute leitete, sagte letzte Woche, dass die KRAS-gerichtete Therapie das Potenzial habe, "die Versorgung bei Bauchspeicheldrüsenkrebs innerhalb eines Jahrzehnts zu verändern". Der Ansatz mit dem IL-21-Mimetikum könnte diesen Zeitplan beschleunigen, wenn er von präklinischen Modellen auf Patienten übertragen werden kann, und einen Weg zu dauerhaften Reaktionen statt nur vorübergehender Linderung für eine Krankheit bieten, an der jedes Jahr fast 57 000 Amerikaner sterben.hms.harvard