Un estudio de Harvard halla cómo prolongar la respuesta a fármacos KRAS en cáncer de páncreas

Investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard han identificado una forma de transformar los beneficios efímeros de los inhibidores de KRAS en el cáncer de páncreas en remisiones duraderas, mediante la activación de la inmunidad de las células T CD4 a través de una estrategia con un mimético de IL-21. Los hallazgos, publicados el miércoles en Cell, abordan uno de los desafíos centrales en el tratamiento del adenocarcinoma ductal pancreático: los pacientes que responden inicialmente a los fármacos dirigidos a KRAS recaen casi invariablemente.bioworld+1

Un nuevo enfoque para un cáncer persistente

El PDAC ha desafiado durante mucho tiempo a la inmunoterapia y, aunque la reciente ola de inhibidores de KRAS ha logrado regresiones tumorales espectaculares, la resistencia sigue siendo la norma. La FDA aprobó el mes pasado daraxonrasib de Revolution Medicines ↗ 8.24% después de que un ensayo de fase 3 demostrara que duplicaba la supervivencia media a 13.2 meses, en comparación con los 6.7 meses de la quimioterapia. Pero incluso con tales ganancias, la mayoría de los pacientes terminan progresando.hms.harvard

El equipo dirigido por Harvard se propuso consolidar esas respuestas iniciales. Su estudio, publicado en Cell, demuestra que un mimético de IL-21, una molécula que imita a la proteína de señalización inmunitaria interleucina-21, puede activar las células T CD4 para mantener la inmunidad antitumoral después de que la inhibición de KRAS remodela el microambiente tumoral. Las células del cáncer de páncreas no expresan el receptor de IL-21, lo que significa que el mimético funciona reforzando las células inmunitarias en lugar de atacar directamente el tumor.cell+1

Construyendo sobre un panorama cambiante

Los resultados llegan en un momento de creciente optimismo en torno al cáncer de páncreas impulsado por KRAS. A principios de este año, la FDA otorgó la designación de terapia innovadora a olomorasib de Eli Lilly ↘ 0.79% para el cáncer de páncreas avanzado con mutación KRAS G12C previamente tratado. Una vacuna contra KRAS mutante combinada con un bloqueo de doble punto de control también demostró que podía inducir inmunidad específica contra el tumor en el 83% de los pacientes con PDAC resecado en un estudio separado.nature+1

El trabajo preclínico del MD Anderson Cancer Center había demostrado anteriormente que combinar inhibidores de KRAS con inhibidores de puntos de control inmunitarios podía eliminar tumores pancreáticos avanzados con mutación KRAS en modelos animales, lo que condujo a un ensayo clínico de fase 1. El nuevo artículo de Cell añade un mecanismo distinto, la activación de células T CD4 mediante señalización de IL-21, al creciente conjunto de herramientas de estrategias combinadas.mdanderson

Qué sigue

Brian Wolpin, quien dirigió el ensayo de daraxonrasib en el Dana-Farber Cancer Institute, dijo la semana pasada que la terapia dirigida a KRAS tiene el potencial de transformar la atención del cáncer de páncreas en una década. El enfoque del mimético de IL-21 podría acelerar ese cronograma si se traslada de los modelos preclínicos a los pacientes, ofreciendo un camino hacia respuestas duraderas en lugar de alivios temporales para una enfermedad que mata a casi 57,000 estadounidenses cada año.hms.harvard