Erfðabreytingar gera CAR-T frumur árangursríkar gegn föstum æxlum

Vísindamenn við Gladstone Institutes og Kaliforníuháskóla í San Francisco (UCSF) hafa greint tvær erfðabreytingar sem gera CAR-T frumur miklu árangursríkari gegn föstum æxlum, en þau hafa lengi verið mikill þröskuldur í krabbameinsónæmismeðferðum. Niðurstöðurnar, sem birtar voru í Nature þann 12. ágúst, fela í sér fyrstu erfðamengisvíðu CRISPR-skimunina sem gerð hefur verið í T-frumum úr mönnum inni í lifandi dýrum.medicalxpress+1

Tækni sem breytir stöðunni

CAR-T frumumeðferð hefur bjargað mannslífum þegar kemur að blóðkrabbameinum á borð við hvítblæði og eitlakrabbamein, en föst æxli, þar á meðal krabbamein í lungum, brisi og eggjastokkum, hafa að mestu veitt viðnám. Fjandsamlegt umhverfi æxlisins bætir og útilokar erfðabreyttu ónæmisfrumurnar áður en þær ná að vinna verk sitt.medicalxpress

Framförin náðist með nýrri skimunaraðferð sem þróuð var af Qi Liu, nýdoktor, og Juliu Carnevale, aðalhöfundi. Með því að erfðarbreyta æxlisfrumum til að sýna boð sem laða að T-frumur tókst teyminu að endurheimta milljónir T-frumna úr mönnum úr hverju æxli í músum, sem er miklu meira en fyrri aðferðir leyfðu, og gerði erfðamengisvíðar skimanir í fyrsta sinn tölfræðilega framkvæmanlegar.gladstone+1

Tvö gen, ein öflug blanda

Ásamt tæplega 20.000 genum sem voru prófuð stóðu tvö upp úr. Að fjarlægja P2RY8 gerði T-frumum kleift að streyma í meira mæli inn í æxlin með því að gera að verkum að sameindabremsa sem venjulega takmarkar för ónæmisfrumna var óvirkjuð. Að fjarlægja GNAS, sem þjónar sem miðlægur tengipunktur fyrir úrvinnslu bælandi boða frá æxlisumhverfinu, gerði T-frumum kleift að viðhalda krabbameinseyðandi virkni sinni og framleiða meira af interferon-gamma.biorxiv+1

„Það sem við uppgötvuðum er að margir af þessum slökkvurum liggja í gegnum eina sameiginlega rás, og með því að gera GNAS óvirkt hættu T-frumurnar að hlusta á þá alla í einu,“ sagði Liu.medicalxpress

CAR-T frumur sem vantaði GNAS minnkuðu æxli í mörgum mismunandi músalíkönum, þar á meðal í fæðingarblettakrabbameini, lungnakrabbameini, briskrabbameini, krabbameini í maga og vélinda, og legvöðvasarkmeini. Samspil beggja breytinganna skilaði enn betri árangri: við mjög lágan skammt af CAR-T frumum voru tveir þriðju hlutar músa í lungnakrabbameinslíkani án æxla við lok rannsóknarinnar, samanborið við enga mús sem fékk viðmiðunarbreyttar T-frumur.biorxiv+1

Leiðin í klínískar rannsóknir

Breytingarnar virkuðu einnig í T-frumum úr sjúklingum með eggjastakkakrabbamein og fæðingarblettakrabbamein. Músum sem fylgt var eftir í meira en sex mánuði eftir að æxlin hurfu sýndu engar langtímaaukaverkanir og breyttu frumurnar virtust eðlilegar utan æxlisumhverfisins.medicalxpress

„Við höfum nú leið til að keyra þessar skimanir yfir allt erfðamengið inni í lifandi dýri, og það breytir því sem við getum uppgötvað,“ sagði Alex Marson, forstjóri Gladstone-UCSF stofnunarinnar í erfðamengjaónæmisfræði. „Við teljum að þetta stækki grundvallarlega það sem er mögulegt við þróun næstu kynslóðar frumumeðferða.“gladstone+1