Une thérapie par ARN inhalé restaure une protéine pulmonaire dans des modèles de mucoviscidose

Des chercheurs de l'Université de Toronto ont démontré que des molécules d'ARN de transfert chimiquement modifiées, administrées aux poumons via des nanoparticules inhalées, peuvent restaurer la production d'une protéine essentielle dans des modèles de mucoviscidose, offrant une voie de traitement potentielle pour les patients ne répondant pas aux médicaments existants.

L'étude, publiée jeudi dans Science, représente ce que l'équipe appelle une étape fondamentale vers une nouvelle classe de médicaments basés sur l'ARN, capables de traiter des milliers de maladies génétiques causées par un type de mutation commun.eurekalert+1

Fonctionnement

La recherche cible les "mutations non-sens", qui insèrent des signaux d'arrêt prématurés dans le code génétique et empêchent les cellules de produire des protéines fonctionnelles de pleine longueur. Ces mutations représentent environ 11 % des maladies génétiques héréditaires et touchent environ un patient sur dix atteint de mucoviscidose, qui ne peuvent bénéficier des modulateurs CFTR comme le Trikafta de Vertex Pharmaceuticals ↘ 1.07%.genengnews+1

Dirigée par Bowen Li, professeur associé à la faculté de pharmacie Leslie Dan de l'Université de Toronto, l'équipe a conçu des ARNt suppresseurs qui reconnaissent les codons stop prématurés et insèrent l'acide aminé correct, permettant aux cellules de reprendre la construction de protéines complètes. Une avancée clé provient du co-auteur principal Haissi Cui, qui a identifié une modification chimique unique issue d'ARNt naturels, rendant les molécules conçues plus actives et plus durables.utoronto

Pour administrer la thérapie, l'équipe a développé des nanoparticules lipidiques sur mesure, synthétisant environ 1 000 lipides structurellement divers en une seule journée afin de trouver les candidats optimaux pour l'administration d'ARNt aux poumons.utoronto

Résultats précliniques

Dans des cellules des voies respiratoires humaines porteuses de deux mutations non-sens courantes, la protéine CFTR restaurée est restée fonctionnelle pendant plus de 40 jours. Dans un modèle d'organoïde dérivé d'un patient présentant un génotype complexe contenant quatre mutations, dont deux non-sens, ni l'ARNt modifié ni le Trikafta n'ont fonctionné seuls. Mais lorsqu'ils ont été combinés, les cellules du patient ont réagi : l'ARNt a restauré la production de protéines complètes tandis que le Trikafta a favorisé leur repliement et leur activité.genengnews+1

"C'était un grand moment pour nous, où nous avons vu le potentiel de la thérapie", a déclaré le co-auteur principal Jingan Chen, doctorant dans le laboratoire de Li.utoronto

Implications plus larges

Étant donné que les mutations non-sens ne produisent que trois codons stop prématurés possibles, quel que soit le gène affecté, la plateforme pourrait théoriquement traiter des maladies des poumons, du cerveau, des muscles et d'autres tissus avec une stratégie thérapeutique commune. Le laboratoire de Li travaille déjà à étendre l'administration à d'autres organes.eurekalert+1

Dans une perspective accompagnant l'article, Jacob Myerson et Drew Weissman de l'Université de Pennsylvanie ont noté que "les résultats de Chen et al. ont des implications pour des milliers de patients atteints de mucoviscidose", tout en avertissant que des travaux supplémentaires sur les effets secondaires et les profils de thérapie combinée seront nécessaires avant la traduction clinique.genengnews